摘要：慢性乙型肝炎（CHB）是全球范围内的重要公共卫生问题，骨质疏松症作为CHB常见的肝外表现之一，却往往被临床医生和患者所忽视。随着CHB患者群体的逐渐老龄化，骨质疏松及其引发的骨折风险正日益成为影响患者生活质量的重要因素。
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慢性乙型肝炎（CHB）是全球范围内的重要公共卫生问题，骨质疏松症作为CHB常见的肝外表现之一，却往往被临床医生和患者所忽视。随着CHB患者群体的逐渐老龄化，骨质疏松及其引发的骨折风险正日益成为影响患者生活质量的重要因素。
随着年龄增长，我国约8600万HBV感染者骨质疏松发病率高达12%-55%，远高于普通人群，骨折发生率更达到惊人的40%。即使尚未发展到肝硬化的CHB患者，骨密度也普遍低于健康人群，HBV感染可能是骨质疏松的独立危险因素。乙型肝炎肝硬化患者脆性骨折发生率显著增高，且骨折后再次骨折风险大幅增加，形成恶性循环。CHB相关性骨质疏松不仅严重影响患者生活质量，还给家庭和社会带来了巨大的经济负担。
2.1 慢性炎症状态是CHB患者骨代谢异常的核心环节。长期HBV感染可激活免疫系统，促炎细胞因子大量释放。IL-6与破骨细胞前体上的RANK结合，促进破骨细胞分化成熟，增强骨吸收活性;TNF-α还抑制成骨细胞的分化并诱导其凋亡，进一步削弱骨形成能力，造成"双重打击"效应。
2.2 维生素D代谢障碍：无论来源于食物还是皮肤合成的维生素D，都需在肝细胞内经25-羟化酶转化为25-羟维生素D，CHB患者的肝细胞功能受损会直接影响这一转化过程，导致活性维生素D生成不足。HBV感染还可能下调25-羟化酶的表达，进一步加剧维生素D的代谢障碍。维生素D缺乏不仅影响肠道钙磷吸收，还会减弱其对甲状旁腺激素(PTH)的负反馈抑制，引发继发性甲状旁腺功能亢进，加速骨盐溶解，加重骨质疏松。
2.3 胆汁酸合成与排泄异常：CHB肝硬化，肝脏合成和排泄胆汁酸能力下降，导致肠肝循环中胆汁酸减少，影响脂溶性维生素D、K吸收。未被吸收的脂肪酸在肠道中与钙结合形成不溶性钙皂，限制钙的生物利用度。胆汁淤积还使血清骨硬化蛋白(sclerostin)水平升高，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，阻碍成骨细胞分化，抑制骨形成。
2.4 性激素代谢紊乱：CHB肝硬化患者男性睾酮下降，女性雌激素缺乏为特征。性激素在维持骨代谢平衡中起着至关重要的作用—雌激素抑制破骨细胞活性，减少骨吸收；睾酮通过促进成骨细胞增殖，刺激骨形成。性激素水平下降会打破骨重塑平衡，导致骨量丢失加速。男性肝硬化患者雌激素灭活减少而出现雌激素水平相对升高，但这种升高不足以保护骨骼，反而导致男性乳腺发育。
2.5 肾素-血管紧张素系统：CHB失代偿期肝硬化，有效循环血容量减少可激活肾素-血管紧张素系统，导致肾血管收缩，肾小球滤过率下降，慢性肾功能不全，钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒，加剧骨代谢异常。肾功能不全时，1α-羟化酶活性下降，1,25-二羟维生素D合成减少，肠道钙吸收障碍。高磷血症会刺激成纤维细胞生长因子23分泌，进一步抑制1α-羟化酶活性，形成恶性循环。
2.6 抗病毒治疗与骨代谢的双重关系
长期有效抗病毒，减轻肝脏炎症，间接改善骨代谢环境；阿德福韦（ADV）与富马酸替诺福韦（TDF）直接影响肾小管功能或矿物质代谢，减少磷重吸收，增加尿磷排泄，引发低磷血症。磷是骨矿化的重要元素，长期低磷状态迫使机体从骨骼中动员磷和钙，以满足代谢需求，最终导致骨密度(BMD)下降。TDF还抑制肾小管上皮细胞线粒体功能，引起近端肾小管病变，进一步加重磷和钙流失,加速骨丢失，这种双重作用使得CHB患者的骨质疏松防治策略需要更加个体化和精准化。服TDF者骨密度下降程度明显高于服其他NAs患者，这种差异在治疗1-2年后即可通过双能X线吸收测定法(DXA)检测出来。
恩替卡韦(ETV)对骨代谢影响相对较小，但老年女性长期使用仍有一定骨密度下降风险,需要定期监测骨代谢指标，及时采取干预措施。一项纳入211例CHB患者的研究显示，长期ETV治疗者，腰椎(L1-4)和左侧股骨低骨量的发生率分别24.6%与29.4%。多因素分析证实，年龄(每增加10岁，风险增加1.66-2.23倍)、女性性别(风险增加2.50-3.05倍)和用药年数(每增加1年，风险增加1.28-1.39倍)是影响骨密度的独立危险因素。
丙酚替诺福韦(TAF)作为TDF的升级版，在保持高效抗病毒活性的同时，显著降低了对骨骼和肾脏的不良影响。TAF在较低剂量下即可达到与TDF相当的抗病毒效果。TAF治疗组骨密度下降幅度显著小于TDF组，且肾功能损伤的发生率更低。对于已存在骨质疏松风险因素的CHB患者(老年人、绝经后妇女、骨折史或骨质疏松家族史)，优先选择TAF或ETV。
值得注意的是，抗病毒治疗对骨代谢的影响并非纯粹负面。有效抑制HBV复制可以减轻肝脏炎症，改善肝功能，间接促进维生素D的活化和钙磷代谢正常化。这种正向效应在肝硬化患者中尤为明显，随着肝功能改善，肝脏合成维生素D结合蛋白、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等促骨形成因子的能力增强。长期有效抗病毒，部分CHB患者骨密度指标趋于稳定甚至有所改善，同时接受钙剂和维生素D补充者这一趋势更明显。
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3.1临床表现:
隐匿性进展，早期无明显症状，随着骨量丢失加剧，逐渐出现乏力、易疲劳，腰背部疼痛最常见，约占疼痛患者的70%-80%。疼痛通常在负重或体位改变时加重，严重者甚至翻身、起坐、行走等日常活动都感到困难。很多患者误以为是"腰肌劳损"或"风湿病"，未及时就诊，错失早期干预良机。
后期身高缩短和脊柱变形是椎体压缩性骨折的典型后果，多个椎体在轻微外力下压缩或楔形变。脊椎压缩性骨折20%-50%没有明显的急性疼痛症状，称为"静息性骨折"，临床诊断困难。严重患者发生脆性骨折，即低能量或非创伤性骨折，常见部位包括椎体、髋部和桡骨远端。髋部骨折致残率和致死率极高，老年患者在髋部骨折后一年内的死亡率20%-30%。一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险呈指数级上升，形成恶性循环。
3.2 双能X线吸收测定法(DXA)检查腰椎(L1-L4)、股骨颈和全髋骨密度(BMD)是诊断骨质疏松的金标准，骨质疏松症诊断基于T值：T值=(实测BMD-同种族同性别正常青年人BMD峰值)/同种族同性别正常青年人BMD峰值标准差。T值≤-2.5即诊断骨质疏松；T值-1.0至-2.5为骨量减少。对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，使用Z值判断，Z值≤-2.0视为"低于同年龄段预期范围"。
CHB患者骨密度检测临床指征较普通人群宽松。符合以下任何一条的CHB患者建议DXA检查：(1)年龄≥50岁(女性)或≥60岁(男性)；(2)有脆性骨折史；(3)长期(>6个月)使用可能影响骨代谢的药物(如糖皮质激素、质子泵抑制剂等)；(4)存在其他骨质疏松危险因素(低体重、早绝经、家族骨折史等)；(5)Child-Pugh评分B级或C级的肝硬化患者；(6)长期使用替诺福韦等对骨影响较大的抗病毒药物。肝病严重程度与骨质疏松风险密切相关，Child-Pugh C级患者的骨密度显著低于A级和B级患者，且骨质疏松发生率更高。
3.3 实验室检查血清钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)、肝功能、肾功能、甲状旁腺激素(PTH)和25-羟维生素D等。CHB患者常见25-羟维生素D水平降低，而PTH水平可能因继发性甲状旁腺功能亢进而升高。骨转换标志物(BTMs)如I型前胶原N端前肽(PINP)和I型胶原C末端肽(CTX)可动态反映骨形成和骨吸收状态，有助于监测疾病活动度和治疗反应。肝硬化患者，应评估性激素水平(如睾酮和雌激素)，性腺功能减退在晚期肝病患者中相当普遍，是导致骨丢失的重要因素。
3.4 常规X线检查可发现椎体骨折或其他病理性骨折，但敏感性较低，骨量丢失超过30%才能在X线上显现。定量计算机断层扫描(QCT)能更精确地测量体积骨密度，且不受骨质增生影响，特别适用于评估脊柱骨密度，但辐射剂量较高且费用昂贵。磁共振(MRI)主要用于鉴别骨质疏松性骨折与其他病理性骨折如转移瘤所致骨折。
原发性骨质疏松(绝经后骨质疏松或老年性骨质疏松)最常见，继发性骨质疏松的其他原因包括甲状腺或甲状旁腺功能异常、多发性骨髓瘤、长期使用糖皮质激素等，CHB患者可能同时存在多种导致骨质疏松的因素，如维生素D缺乏、性腺功能减退和药物影响。
3.5 抗病毒治疗期间的骨健康监测策略因人而异。一般CHB患者，开始抗病毒前进行基线骨密度评估，之后每2-3年复查一次；高风险患者（老年人、绝经后女性、长期使用TDF、有骨折史或合并其他骨质疏松危险因素者)，则应缩短监测间隔，每年或每两年一次DXA检查。定期检测血清钙、磷、25-羟维生素D水平及肾功能很必要，有助于早期发现骨代谢异常。当患者出现不明原因的骨痛、身高缩短或脊柱变形时，及时考虑骨质疏松性骨折的可能，并进行相应的影像学检查。
抗病毒治疗中，如果患者有明显的骨密度下降或骨折，临床医生应综合评估决定是否调整方案。正在使用TDF患者，可换用TAF或ETV；对于使用ETV仍出现显著骨量丢失的患者，需评估其他可能导致骨质疏松的因素，加强基础干预措施(补充钙和维生素D)，必要时启动专门的抗骨质疏松药物治疗。任何抗病毒方案的调整都必须以确保病毒抑制为前提，避免因过度关注骨健康而影响肝脏疾病的控制，应在肝病专科医生指导下进行个体化决策。
多学科协作的综合管理模式，兼顾肝病控制和骨健康维护两方面目标。理想的防治策略应当贯穿整个疾病进程，从危险因素控制到基础干预措施，再到针对性的药物治疗，形成阶梯化的干预体系。临床医生应根据患者个体情况，如肝病阶段、骨质疏松严重程度、骨折风险等因素，制定个性化的防治方案，并在长期随访中动态调整，以实现最佳的健康效益。
4.1基础预防措施
生活方式干预。均衡膳食，富含钙、低盐和适量蛋白质的饮食结构。钙是骨骼健康的基本营养素，每日摄入量1000-1200mg，奶制品、豆制品、深绿色蔬菜。饮食摄入不足的患者，补充碳酸钙或柠檬酸钙，每次不超过500mg钙元素,以提高吸收率。适量蛋白质(1.0-1.2g/kg体重/天)有助于维持肌肉量和骨强度，过量蛋白质可能增加钙排泄。
规律运动对CHB患者具有双重益处，既能改善肝功能，又能增强骨骼强度。负重运动和抗阻训练特别有益于骨健康，可刺激骨形成，减缓骨量丢失。每周150分钟的中等强度有氧运动(快走、游泳、骑自行车等)，2-3次抗阻训练。户外运动还有助于皮肤合成维生素D。严重骨质疏松或骨折患者，应避免高强度或高冲击性运动，以防跌倒和骨折。
戒除不良生活习惯。大量饮酒会干扰成骨细胞功能，抑制骨形成，酒精的肝毒性加重肝损伤，形成恶性循环。烟草中的尼古丁和其他有毒物质可直接抑制成骨细胞活性，加速骨量丢失。避免过量摄入咖啡因(每日不超过3杯咖啡)和碳酸饮料，避免影响钙吸收或加速钙排泄。
维生素D补充是CHB相关性骨质疏松基础治疗。CHB患者应维持血清25-羟维生素D30ng/ml(75nmol/L)以上。维生素D缺乏者，先给负荷剂量(每周50000IU维生素D2或D3，持续6-8周)，维持量每天800-2000IU。严重缺乏或肝硬化患者可能需要更高剂量，并在补充过程中定期监测25-羟维生素D水平和血钙水平，以避免中毒。普通维生素D需经肝肾两次羟化才能转化为活性形式，严重肝病患者直接补充骨化三醇(活性维生素D)0.25-0.5μg/天。
4.2药物治疗策略
当CHB患者确诊骨质疏松或存在骨折高风险时，应用特异性抗骨质疏松药物。选择药物时需综合考虑肝病严重程度、药物安全性和患者依从性。
4.2.1 双膦酸盐类药物是CHB相关性骨质疏松的一线治疗选择，这类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。阿仑膦酸钠和唑来膦酸最常用，显著降低骨质疏松患者的椎体和髋部骨折风险。对于CHB患者，口服阿仑膦酸钠(70mg/周)或静脉注射唑来膦酸(5mg/年)都是合理选择，口服双膦酸盐可能增加上消化道不良反应，对于合并食管胃静脉曲张的肝硬化患者应谨慎使用。双膦酸盐类药物主要经肾脏排泄，肌酐清除率
4.2.2 RANK配体抑制剂（地诺单抗）是另一种强效抗骨吸收药物，特别适用于不能耐受双膦酸盐或肾功能不全的CHB患者。地诺单抗通过靶向抑制RANKL，阻断破骨细胞形成和活化，每6个月皮下注射60mg即可显著增加骨密度，降低各类型骨折风险，地诺单抗不经肝肾代谢，因此肝肾功能不全患者无需调整剂量。地诺单抗停药后可能出现骨量快速丢失，中断治疗时应考虑转换为其他抗吸收药物。对于严重CHB相关性骨质疏松患者，尤其是高骨折风险者，地诺单抗可作为一线选择之一。
4.2.3 骨形成促进剂甲状旁腺素类似物(特立帕肽)适用于严重骨质疏松或骨折高风险患者。每日皮下注射20μg，疗程不超过24个月。特立帕肽可显著提高椎体和髋部骨密度，降低椎体和非椎体骨折风险。对于CHB合并严重骨质疏松的男性患者，特别是性腺功能减退者，特立帕肽可能是理想选择。这类药物价格较高，且需要每日注射，可能影响患者依从性。特立帕肽治疗结束后应序贯使用抗吸收药物，以维持骨密度增益。
4.2.4 选择性雌激素受体调节剂(SERMs)雷洛昔芬适用于绝经后CHB女性患者骨质疏松，降低椎体骨折风险，但对非椎体骨折的预防效果不明显。常用剂量60mg/天，口服。SERMs可能增加静脉血栓风险，因此对于合并门静脉高压的肝硬化患者应谨慎评估血栓风险后再决定是否使用。对于男性CHB患者，如存在性腺功能减退伴骨质疏松，可考虑睾酮替代治疗，需监测肝功能，睾酮可能增加肝脏负担。
总 结
优化抗病毒治疗方案是管理CHB相关性骨质疏松的核心策略。已出现骨质疏松或骨折高风险的CHB患者，优先选择TAF或恩替卡韦。TDF转换TAF后，骨密度有显著改善。任何抗病毒方案的调整都必须以维持病毒学抑制为前提，需在肝病专科医生指导下进行。对于失代偿肝硬化患者，有效抗病毒治疗可改善肝脏合成功能，促进维生素D活化和钙磷代谢正常，间接改善骨健康。
临床医生需要对HBV相关骨质疏松保持高度警惕，特别对年龄较大、女性、长期抗病毒治疗、已存在肝硬化等高危人群，应建立规范的筛查流程和综合管理策略，有效降低骨折风险，改善患者长期预后。
多学科协作管理尤为重要，肝病专科医生评估肝病状态，优化抗病毒方案；内分泌科或骨质疏松专科医生主导骨代谢评估和抗骨质疏松治疗；康复科医生设计安全有效的运动方案；骨科医生处理骨折。晒太阳与心理调节也非常重要。
规律的随访计划同样重要，骨质疏松患者每3-6个月复查骨代谢标志物，每年或每两年复查骨密度，评估治疗效果并根据需要调整方案。
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来源：袋鼠没有口袋