摘要：在EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，虽然EGFR-TKI在经典突变患者中已经取得了显著的疗效，但对于EGFR PACC突变的患者，尤其是合并脑转移等复杂背景时，治疗选择仍然有限。因此，为这类患者提供更加丰富的治疗选择，成为临床亟待解决的问题之一
在EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，虽然EGFR-TKI在经典突变患者中已经取得了显著的疗效，但对于EGFR PACC突变的患者，尤其是合并脑转移等复杂背景时，治疗选择仍然有限。因此，为这类患者提供更加丰富的治疗选择，成为临床亟待解决的问题之一。
1，旨在探索伏美替尼与阿帕替尼联合治疗EGFR P环与αC螺旋突变（PACC突变）和L861Q经典突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，以期为这一特殊人群提供新的治疗方案。作为该研究的主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、徐海燕教授应医脉通之邀，对这一研究进行了深入解读，为这一新方案探索的临床价值和实际意义提供了深刻见解。复合突变凸显PACC挑战，联合探索从机制出发
PACC突变是基于2021年美国MD Anderson癌症中心（MDACC）的Robichaux等人发表在Nature主刊上的一项研究提出的新型EGFR突变分类体系下的类别之一。在这套分类系统中，并非按突变频率或外显子位置划分，而是立足于以下两个核心要素：每种突变对EGFR激酶结构造成的构象改变，以及这种改变如何影响TKI分子的结合能力和抑制活性，更加强调以药物疗效作为导向。该分类体系并不是从“突变是否常见”的角度出发，而是从“突变是否可被有效治疗”的层面着眼，重构了突变与疗效之间的桥梁2，因此也成为了当前EGFR靶点领域的里程碑式研究之一。在这一体系下，EGFR突变被划分为四大类：其一是经典样突变（Classical-like），如Ex19del、L858R以及L861Q等，突变位点远离药物结合口袋，对构象影响有限，因此对多代EGFR-TKI均较为敏感；其二是T790M样突变（T790M-like），以T790M为代表，位于疏水核心区，可增强ATP亲和力，导致一、二代TKI疗效受限，而三代TKI疗效确切；其三是外显子20插入突变（Ex20ins），突变位于αC螺旋或邻近区域，造成结合口袋空间显著位阻，对传统TKI普遍不敏感；四是PACC突变（如G719X、S768I、E709X、E709_T710delins等），其特点在于其构象压缩了结合口袋空间，药物结合位阻明显增大，使得传统EGFR-TKI难以有效结合并维持稳定抑制。而作为第三代EGFR-TKI，伏美替尼在FURTHER研究中已经展现出对PACC突变卓越疗效和良好安全性。根据FURTHER研究的最新数据，在EGFR PACC突变NSCLC患者中，伏美替尼240 mg治疗组最佳客观缓解率（ORR） 达到81.8%，中位缓解持续时间（DoR）为14.6个月，中位无进展生存时间（PFS）达16.0个月（95% CI, 12.5–NR）3。因此，《EGFR PACC突变晚期NSCLC诊疗专家共识（2025版）》中也将伏美替尼240mg列为PACC突变人群的一线治疗优先选择在此基础上，如何进一步提升疗效成为新的探索方向。既往研究已提示，抗血管生成治疗可通过血管正常化机制改善肿瘤局部血流与药物渗透环境，而伏美替尼自身具备优异的组织穿透力与CNS亲和力，两者结合有望进一步提升药物在肿瘤局部、特别是中枢神经系统的有效浓度，同时延缓耐药发生5，本次发表的研究正是在此基础上开展的进一步探索。伏美替尼联合抗血管生成展现良好治疗前景
是一项前瞻性、多中心的II期临床试验，旨在评估伏美替尼（80mg）与阿帕替尼（250mg）联合一线治疗EGFR PACC与L861Q突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入18例患者，其中44.4%伴脑转移，44.4%患者的ECOG评分为1或2。大多数患者存在PACC突变，以G719X（50.0%）最为常见，其次为S768I（33.3%），同时还观察到E709X（16.7%）以及E709-T710delins（5.6%）突变。此外，研究还纳入了少数（22.2%）L861Q经典样突变患者。此外，值得注意的是，MDACC的相关研究亦指出PACC突变常以复合突变（即同一患者同时携带两个及以上突变）形式出现6，本研究基线人群中观察到的突变特征也佐证了这一点，有27.8%的患者存在复合突变。本次大会上公布的研究数据也没有令人失望，伏美替尼（80mg）与阿帕替尼（250mg）联合一线治疗疗效显著，经过中位8.2个月的随访，研究者评估的ORR达66.7%， DCR为100%，所有患者均能得到有效的疾病控制。同时中位PFS为13.5个月，这对于近半数存在脑转移的患者来说表现十分可贵1不过需要强调的是，虽然研究中伏美替尼80mg联合阿帕替尼双口服方案下取得了良好的疗效，但由于PACC突变结合位阻变大，强力、持续的抑制需要较高的剂量来保证，此前研究中确立的伏美替尼240 mg仍然是当前PACC突变人群的标准治疗剂量。此外，抗血管生成治疗本身可能带来高血压、蛋白尿、出血风险等不良反应，而伏美替尼的宽治疗窗与良好安全性已在此前研究中得到验证。
另外值得一提的是，在本届WCLC大会上发表的另一项关于伏美替尼联合贝伐珠单抗联合治疗第三代EGFR-TKI耐药且伴脑转移患者的研究也取得了较为喜人的结果，显示出联合治疗在脑转移患者中的显著疗效7，同样验证了伏美替尼与抗血管生成的联合应用在临床上的重要意义和机制可行性。小结
本项研究进一步夯实了伏美替尼在EGFRPACC突变与经典样突变NSCLC人群中的治疗潜力，尤其是在脑转移等复杂临床背景下，依旧展现出稳定的疾病控制力和良好的安全性，凸显其在真实世界中的可用性。作为国内自主研发的第三代EGFR-TKI，伏美替尼已在多项研究中实现了从经典突变（Ex19del/L858R）到耐药突变（T790M）、20外显子插入、PACC等多类突变的“全位点覆盖”4,8,9,10。此次与抗血管生成药物的一线联合探索，不仅拓展了伏美替尼的联合路径，也在机制层面进一步延缓耐药、增强药效，释放出更大治疗空间。随着中国原创药物在国际舞台持续登场，伏美替尼正以“高效、宽窗、低毒”的特质，重塑EGFR突变阳性NSCLC的治疗版图。本项研究的顺利推进，离不开王燕教授与徐海燕教授的深度参与与学术贡献。两位专家的共同努力，不仅推动了EGFR PACC突变领域的持续探索，也为此类患者带来了新的治疗希望。期待未来FURHTER等研究能有进一步结果披露，也期待能够开展更多相关研究，从而为这一领域临床实践提供更丰富的证据支持。专家简介
王燕 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师，博士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
徐海燕 教授
中国医学科学院肿瘤医院 主任医师 医学博士
北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会副会长
中国医药教育学会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会委员
中国老年肿瘤学会肿瘤与微生物专业委员
中国老年学会感染管理与质量控制学会委员
北京肿瘤防治研究会转化分会副主任委员北京抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会肿瘤微环境分委会委员
北京肿瘤学会重症专业委员会委员
北京市科委专家库专家
参考文献：
1.Xu H Y, Wang Y, Sun R, et al. A Phase II Study of Firmonertinib Combined with Apatinib as First-Line Therapy in NSCLC Patients with EGFR uncommon Mutations. WCLC 2025; P3.12.17.
2.Robichaux J P, Le X, Vijayan R S K, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature, 2021, 597(7878): 732-737.
3.Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: firmonertinib in TKI-naïve advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. WCLC 2025; P3.12.38.
4.中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会PACC专家共识编写小组. EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志，2025，47(00):1-19.
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6.Le X, Stamboulian M, Borgeaud M, et al. 24P EGFR PACC mutations occur more frequently in compound than classical mutations with improved responses to TKIs[J]. ESMO Open, 2024, 9.
7.Pan Y, Li M, Yu M, et al. High-Dose Furmonertinib Plus Bevacizumab in EGFR-Mutant NSCLC With CNS Metastases After Resistance to Third-Generation EGFR-TKIs. WCLC 2025; Abstract P3.12.53.
8.Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(11): 1019-1028.
9.Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2021, 9(8): 829-839.
10.Han B, Zhou C, Zheng W, et al. OA03. 04 A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S49.
编辑：Yuna
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来源：医脉通肿瘤科
