摘要：Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）是较早发现和突变频率较高的癌基因之一，长期以来一直被定义为“不可成药的靶点”。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入，研究人员发现了KRAS潜在的治疗位点，进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物，尤其是KRAS
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Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）是较早发现和突变频率较高的癌基因之一，长期以来一直被定义为“不可成药的靶点”。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入，研究人员发现了KRAS潜在的治疗位点，进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物，尤其是KRAS G12C抑制剂[1]。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了多项关于KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的研究，本文撷取其中三项以飨读者。研究一：Ifebemtinib联合D-1553一线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR达90.3%作为RAS信号传导通路的一部分，黏着斑激酶（FAK）的激活会导致RAS抑制剂耐药。临床前数据显示，在多种KRAS G12C突变癌症模型中，FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018）与KRAS G12C抑制剂联合使用具有协同的抗癌效果。基于此，一项Ⅰb/Ⅱ期研究评估了Ifebemtinib联合KRAS G12C抑制剂D-1553治疗KRAS G12C突变实体瘤的疗效和安全性，在2024年ASCO年会上公布了一线KRAS G12C突变NSCLC患者的初步分析数据。结果显示，Ifebemtinib联合D-1553一线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达90.3%[2]。在该项开放标签、Ⅰb/Ⅱ期研究中，研究者评估了Ifebemtinib联合D-1553治疗KRAS G12C突变实体瘤（包括一线NSCLC）的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。在Ⅰb期阶段进行剂量探索，以确定ifebemtinib联合D-1553治疗的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）水平。在Ⅱ期阶段对剂量扩展队列进行了评估，主要终点为ORR，次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、安全性和药代动力学（PK）。
研究结果显示：
在Ⅰb期研究阶段，Ifebemtinib 100mg 每日一次（QD）+ D-1553 600mg 每日两次（BID）被确定为RP2D。截至2024年5月10日，共有33例一线KRAS G12C突变NSCLC患者入组Ⅱ期研究队列B。其中，31例患者可评估疗效。在一线NSCLC患者中，ORR为90.3%，DCR为96.8%。中位DoR、PFS和OS均尚未达到。在安全性方面，Ifebemtinib联合D-1553治疗的安全性特征与每个单药治疗的结果相当，无叠加毒性。未报告与Ifebemtinib或D-1553相关的4/5级不良事件（AE）。经研究者评估，4例（12.1%）患者发生了与Ifebemtinib相关且也与D-1553相关的严重不良事件（SAE）。6例（18.2%）患者发生了与Ifebemtinib相关且也与D-1553相关的3级AE。大多数Ifebemtinib相关AE为1级或2级。没有发生导致Ifebemtinib或D-1553停用的事件。结果表明，在一线KRAS G12C突变NSCLC患者中，Ifebemtinib联合D-1553方案展现了有前景的抗肿瘤活性和较好的安全性。研究二：Olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的ORR达77%
在2024 ASCO年会上，研究者报告了LOXO-RAS-20001研究中Olomorasib（LY3537982）联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的结果。结果发现，在一线转移性NSCLC患者中， ORR达77% [3]。LOXO-RAS-20001研究是一项关于二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib治疗KRAS G12C突变局部晚期或转移性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。关键研究终点包括安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、RP2D、PK以及根据RECIST v1.1标准评估的ORR和DoR。研究结果显示：
截至2024年3月18日，共有64例晚期NSCLC患者接受了Olomorasib 50mg BID（15例）或100mg BID（49例）联合帕博利珠单抗治疗。患者的中位年龄为67岁，中位既往全身治疗线数为2。在既往接受过治疗的患者中，81%既往接受过免疫治疗。
60例患者可评估疗效，中位至缓解时间为1.4个月，中位DoR无法估计。一线转移性NSCLC患者的ORR为77%，DCR为88%，中位PFS无法估计。既往接受过治疗患者的ORR为40%，DCR为81%。表1. NSCLC患者接受Olomorasib联合帕博利珠单抗治疗的疗效
研究结果显示：
2021年10月至2022年7月期间，共纳入了30例患者。中位随访时间为14.8个月。由BICR评估的ORR为88.9%。中位PFS为6.6个月，12个月PFS率为37.0%。中位至治疗失败时间为7.9个月。中位OS为20.6个月，12个月OS率为66.7%。这与最初报告的结果相似。疗效与PD-L1表达水平无关；在PD-L1表达水平≥50%、1%-49%、＜1%的患者中，ORR分别为76.9%、100%和100%，中位PFS分别为7.6个月、5.7个月和9.7个月。在疾病进展时收集了22份血浆样本，并使用下一代测序（NGS）进行了分析。其中，在73%的患者中观察到KRAS G12C等位基因频率增加。在55%的患者中检出了TP53突变，其他耐药机制包括CDKN2A、BRAF和PIK3CA突变。参考文献：
[1]徐威, 禚孝丽, 刘磊, 等. Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物突变非小细胞肺癌内科治疗现状与展望[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(2):111-116.[2]Zhengbo Song, et al. Safety and efficacy of ifebemtinib (IN10018) combined with D-1553 in non-small-cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation: Results from a phase Ib/II study. 2024 ASCO. Abstract 8605.[3]Timothy F. Burns, et al. Efficacy and safety of olomorasib (LY3537982), a second-generation KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in combination with pembrolizumab in patients with KRAS G12C-mutant advanced NSCLC. 2024 ASCO. Abstract 8510. [4]Hiroshige Yoshioka, et al. Final analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer KRAS G12C mutation. 2024 ASCO. Abstract 8616.审批编号：CN-148660 有效期至：2025-03-01
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来源：医学界影像频道
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