王佳玉教授：中国原研ADC强势破局，HER2阳性乳腺癌肝转移治疗新锋刃

摘要：整理 | Cassie2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥盛大召开。本次大会深入探讨乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等方面，为与会者呈现了乳腺癌研究最前沿的学术见解与卓越成果。

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开拓新方案，2024 SABCS展现中国创新力量

整理 | Cassie2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥盛大召开。本次大会深入探讨乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等方面，为与会者呈现了乳腺癌研究最前沿的学术见解与卓越成果。在本次大会上，一项题为“维迪西妥单抗（DV）vs拉帕替尼联合卡培他滨（L+C）在HER2阳性、晚期乳腺癌伴肝转移患者中的疗效：一项随机、开放标签III期研究”（摘要号：SESS-1073）入选了大会Poster Spotlight环节。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任Leading PI（主要研究者），中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授担任SubI（执行研究者）。医学界特邀王佳玉教授围绕这项研究进行解读与分析。

HER2阳性晚期乳腺癌肝转移：治疗困境下的迫切呼唤

在乳腺癌患者中，肝转移的发生率为6%-38%，目前的治疗策略以基于原发性乳腺癌的特征进行全身性系统治疗为主。其中HER2阳性晚期乳腺癌合并肝转移的患者预后较差，以往因缺乏针对性治疗，仅少数病灶少且前线治疗效果良好的患者可接受局部治疗，尚无推荐的标准治疗方案。王佳玉教授指出：“总体而言，不论乳腺癌的具体分型如何，一旦发生脏器转移，其预后往往不容乐观。十余年前，我们团队曾开展了一项单中心回顾性研究，分析结果表明乳腺癌肝转移患者从出现转移开始的中位总生存期（OS）仅为16个月。然而，随着靶向治疗的兴起以及新型内分泌治疗策略的应用，转移性乳腺癌的整体治疗成效已显著提升，中位OS延长至两年以上，且中位无进展生存期（PFS）也实现了显著增长，进一步改善患者生活质量。”其中，人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要治疗靶点，HER2表达通常与侵袭性强、易复发转移及预后较差相关。抗HER2治疗的出现极大程度地改善了这类乳腺癌患者的预后，从单克隆抗体、小分子靶向药物到ADC药物，不断改写着HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。针对HER2阳性乳腺癌患者，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗方案已成为全球广泛采用的标准新辅助治疗方案，患者中位PFS可达18个月，中位OS近52个月。王佳玉教授表示：“在此基础上，徐院士团队也做了很多探索。其中采用小分子酪氨酸激酶抑制剂联合靶向治疗单抗及化疗的PHILA研究结果显示，患者中位PFS达24个月，其中肝转移亚组结果与全组人群接近。精准治疗显著改善乳腺癌患者生存结局，由此我们有理由相信，针对HER2阳性乳腺癌，尤其是出现器官转移的患者，原研新药以及创新型的治疗策略在未来或许能带来更为卓越的治疗效果。”

双作用机制驱动PFS提升，中国原研新药强势破局

RC48-C006（NCT03500380）是一项随机、多中心、开放标签II/III期研究，旨在对比维迪西妥单抗（靶向HER2 ADC）与拉帕替尼联合卡培他滨在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（II期研究部分），以及在HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移（III期研究部分）的疗效。在本次SABCS大会上，首次报告了III期研究数据。研究共纳入了104名接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者，并按1:1随机分组接受DV（2.0mg/kg，每2周静脉注射一次）或L+C（拉帕替尼1250mg每日口服，卡培他滨2000mg/m²每日口服，服药14天停药7天为一个周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。L+C组的患者在疾病进展后可以交叉接受DV治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的PFS（图1）。

图1 研究设计研究结果显示，经中位随访15.38个月（DV组）和19.35个月（L+C组）后，DV组显著改善了PFS（中位值：9.86个月 vs 4.90个月；HR=0.561，95%CI：0.350-0.897，P=0.0143）。OS数据尚不成熟（图2）。IRC评估的客观缓解率（ORR）为58.5%（DV组）与54.9%（L+C组）；中位缓解持续时间（DoR）分别为11.20个月（DV组）和6.97个月（L+C组）（图3）。在所有接受治疗的患者中，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率在DV组为41.5%，L+C组为40.0%，常见不良事件（发生率≥5%）包括：中性粒细胞减少（18.9% vs 10.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（9.4% vs 0.0%）、白细胞计数减少（5.7% vs 4.0%）等。未观察到治疗相关死亡事件（图4）。既往研究发现RC48的外周神经毒性发生率较高，本研究中因为给予了地塞米松预处理，外周神经毒性的发生率也显著下降（DV组各级别发生率为38%，III级以上＜5%）。

图2 主要终点

图3 次要终点

图4 安全性分析作为新型抗HER2 ADC，相较L+C组，维迪西妥单抗在HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者中显著延长PFS，且安全性良好，该研究结果表明其有潜力成为这类患者的新标准治疗选择。

拓宽药物应用范围，惠及广泛患者群体

维迪西妥单抗（RC48）是我国自主研发的首个获批上市的ADC药物，由全人源化抗HER2抗体、组织蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（VC）连接子和细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，药物抗体比（DAR）为4，具有高毒性和旁观者效应，能有效杀死癌细胞。谈及RC48在HER2表达乳腺癌中的治疗优势，王佳玉教授分享道：“在我们前期开展的研究中也进一步证实了这一点。其中，C001 CANCER是一项针对HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者采用3+3设计的剂量递增I期研究，C003 CANCER是一项针对HER2阳性和HER2低表达人群的Ib期研究。研究汇总分析表明，在疗效最优的2.0mg/kg剂量组，ORR为42.9%，mPFS为5.7个月。I/Ib期研究证明了RC48在HER2过表达和HER2低表达晚期乳腺癌中取得显著优势，并显示RC48 2.0mg/kg的推荐剂量具有良好的疗效和安全性。这些结果支持进一步研究RC48单药治疗或联合治疗HER2过表达和HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。”研究数据已发表于Cancer Communication，获得国际学术界的广泛认可。王佳玉教授表示：“目前，我们正积极推进维迪西妥单抗针对HER2低表达的晚期乳腺癌二线治疗的临床研究（RC48-C012研究），相关数据结果将在一段时间后公布。”

基于维迪西妥单抗在HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者群体中展现出的卓越疗效，王佳玉教授认为：“仅仅局限于单器官转移的研究是远远不够的，希望以此为契机，能探索更多晚期乳腺癌难治人群的治疗方法。”展望未来，王佳玉教授在谈及维迪西妥单抗的临床研究布局与应用时指出，团队在徐兵河院士带领下正在积极开展三阴性乳腺癌的一线治疗及其与免疫治疗的联合研究，尤其关注三阴性乳腺癌中HER2低表达人群的治疗，致力于探索这部分人群的治疗新方向与潜在靶点。

最后，王佳玉教授表示：“期待维迪西妥单抗能够为HER2表达水平不同的乳腺癌患者提供创新的和个性化的治疗方案，从而更好地满足患者的临床需求。未来希望拓宽该药物的应用范围，惠及更广泛的患者群体。我们坚信，通过科学严谨的研究与合理安排，能够最大化地发挥药物的潜力，确保更多患者从中获得实质性的益处。”