摘要：具有磷-手性中心的五价磷化合物 (简称: P(V)化合物) 在有机化学、农药化学、药物化学中具有非常重要的作用。其中，具有磷-杂原子结构的P(V)化合物 (P(O)-N/O/S) 在生物活性分子、抗癌药物、杀虫剂中非常常见。在过去的几年中，这类分子的不对称合成
具有磷-手性中心的五价磷化合物 (简称: P(V)化合物) 在有机化学、农药化学、药物化学中具有非常重要的作用。其中，具有磷-杂原子结构的P(V)化合物 (P(O)-N/O/S) 在生物活性分子、抗癌药物、杀虫剂中非常常见。在过去的几年中，这类分子的不对称合成方法取得了巨大的进展，主要包括过渡金属催化、有机催化、手性助剂三种方法。特别是最近的一年中，诸多课题组陆续发表了各具特色的手性P(V)化合物的合成方法 (例: JACS, 2024, 146, 31339; ACIE, 2024, 63, e202400673; Nature, 2024, 632, 1052; JACS, 2024, 146, 33763; JACS, 2025, 147, 11010; Chem, 2025, 11, 102586; JACS, 2025, 147, 21339; ACIE, 2025, 64, e202510513; ACIE, 2025, 64, e202509807)。然而，在所有P(V)化合物中，一类具有环状氧氮杂-膦酰胺结构的P(V)化合物的合成方法仍然十分有限，大多数依赖于手性氨基醇与三氯氧磷或二氯膦酰胺的缩合反应。这些方法通常先得到一对选择性较低的非对映异构体 (~1:1 dr)，随后经过拆分的方法得到手性P(V)化合物。这导致此类合成方法的效率往往偏低。虽然一些特定的手性氨基醇可以得到一定的选择性 (7:1-13:1 dr)，但由于其骨架缺乏容易转化的官能团，无法实现对产物的含磷杂环的后续改造 (图1A-B)。
美国康奈尔大学Song Lin教授课题组一直致力于开发高效的有机合成、不对称合成、电化学合成方法学。该课题组认为，使用氨基醇类的天然氨基酸——丝氨酸 (L-serine)——有望实现这一类手性氧氮杂膦酰胺的高效立体选择性的合成。丝氨酸不仅是一种常见的天然手性氨基醇，而且具有一个容易转化的羧酸官能团，保证了在合成手性氧氮杂-膦酰胺产物的后仍然能对含磷杂环进行后续改造。
为了研究这一合成方法，作者选取了商业可得且极易合成的N-苄基-L-丝氨酸甲酯 (1a) 作为氨基醇底物进行探索。作者发现，通过将1a与三氯氧磷 (POCl3) 进行缩合，可以高效地制备一对互为顺式-反式结构的丝氨酸甲酯-膦酰氯非对映异构体 (L-Ser-POCls-2a, 2b)，但选择性极低 (94% yield，2a:2b = 1:1.6 dr)。然而，将这对非对映异构体的混合物与过量的二乙胺亲核试剂进行反应时，作者意外地发现，该胺解反应高效地生成了目标产物，且为单一非对映异构体：丝氨酸甲酯-膦酰胺3ʹ (90% yield, >99:1 dr, >99:1 er)。随后，通过氢氧化锂水解，以近乎当量的收率得到了对应的丝氨酸-膦酰胺3，立体选择性保持不变 (>99:1 dr, >99:1 er)，由晶体结构确定了产物为顺式结构。值得注意的是，具有单一的立体选择性 (>99:1 dr)的顺式产物3ʹ是从一对接近等比例 (1:1.6 dr) 的顺式-反式中间体2a、2b转化而来的，这说明在胺解的过程中，发生了立体选择性收敛，使顺式-反式的中间体全部转化为顺式的产物。这样的立体选择性收敛过程在以往的手性P(V)化合物的合成中未见报道 (图1C)。
图1. 背景信息与反应开发
由于每一步的合成方法非常简单，通过优化条件，作者将缩合-胺解-水解三步反应优化至克级规模，全程无需进行柱层析分离，且并未影响收率与立体选择性 (图2)。随后，作者针对这一类丝氨酸-磷酰胺 (L-Ser-POA) 的合成进行了研究。首先，大部分二级胺可以高效、高立体选择性地制备对应的丝氨酸-磷酰胺 (3–5, 7–13, 50%-90% yield, ≥99:1 dr, >99:1 er)，即便使用位阻最小的二甲基胺，依旧可以保持较高的立体选择性 (6, 85% yield, 98:2 dr, >99:1 er)。有趣的是，使用另一种氨基醇类的天然氨基酸——苏氨酸作为底物时，可以得到相似的结果 (14, 83% yield, 97:3 dr)。对于环状胺，使用四氢吡咯时仅能得到较低的立体选择性 (15, 53% yield, 90:10 dr, >99:1 er)，然而，当位阻增大至哌啶，氮杂环庚烷时，对应的丝氨酸-磷酰胺仍然可以得到高立体选择性 (16–17, 82%-88% yield, >99:1 dr, >99:1 er)，杂环胺同样可以给出优异的结果 (18–19, 82%-85% yield, >99:1 dr, >99:1 er)。与环状胺类似，当一级胺作为亲核试剂时，作者发现使用异丙基胺会得到立体选择性下降的产物 (20, 82% yield, 95:5 dr, >99:1 er)，而位阻稍大的叔丁基胺，金刚烷胺则给出高立体选择性 (21–22, 56%-90% yield, >99:1 dr, >99:1 er)。更重要的是，使用缬氨酸甲酯作为亲核试剂时，能以极高的立体选择性得到由手性膦连接两个天然氨基酸的独特产物：丝氨酸甲酯-磷酰基-缬氨酸甲酯 (23, 85% yield, >99:1 dr, >99:1 er)。最后，作者还发现，使用咪唑也可以得到立体选择性略微下降的产物 (24, 64% yield, 94:6 dr)。以上结果表明，胺类亲核试剂的位阻大小与产物的立体选择性直接相关 (图2)。
图2. 丝氨酸-磷酰胺的合成
在完成丝氨酸-磷酰胺的合成后，作者设想，该系列产物的含磷杂环可以通过电化学脱羧反应进行进一步改造与拓展。结合传统的Hofer–Moest电化学脱羧反应与近几年电化学脱羧反应的研究进展 (例：Nature, 2019, 573, 398; OL, 2019, 21, 9262)，经过条件筛选发现，以丝氨酸-磷酰胺3作为底物，使用石墨电极作为阳极，泡沫镍电极作为阴极，在乙腈与水的混合溶液中以恒定电流 (10.0 mA) 进行电解，在通过2.1 F/mol的电量后，可以高效地将底物转化为半缩醛胺3-OH (99% yield, 1:1 dr) (图3A)。
图3. 电化学转化与应用拓展
作者继续优化了两种简单的氧化/还原反应，将半缩醛胺的羟基原位氧化为羰基 (25, 82% yield, >99:1 er)，或者还原为氢 (30, 81% yield, >99:1 er)。在上述转化中，由于P(V)-手性中心并未受到影响，从而得到了手性纯的氧氮杂-膦酰胺产物。随后，作者选取了部分丝氨酸-磷酰胺进行底物拓展。在脱羧-氧化的条件下，可以以中等至高收率得到一系列氧氮杂-膦酰胺产物 (25–29, 48%-84% yield, >99:1 er)，脱羧-还原的条件也可以高效的制备另一系列氧氮杂-膦酰胺产物 (30–33, 58%-81% yield, >99:1 er)。最后，基于课题组近期开发的一种消除反应，可以制备类似的具有共轭杂环结构的氧氮杂-膦酰胺产物 (34, 82% yield, >99:1 er)。为了进一步提升该方法的应用性，作者进一步优化了反应的规模。标准产物丝氨酸-磷酰胺3的合成可以提升至20 mmol规模，相应的电化学转化产物25和30 的合成可以提升至 3.2 mmol规模，反应的效率、立体选择性并未受到影响 (85%–88% yield, >99:1 dr/er)。同时，25和30可以经过醇解得到立体选择性保持的三杂原子取代的P(V) 化合物 (35–37, 37%-88% yield, >99:1 er) (图3B-D)。
最后，作者对合成丝氨酸-磷酰胺过程中出现的立体选择性收敛现象进行了研究。最初，作者设想该立体选择性收敛是通过动态动力学拆分实现：顺式-反式中间体2a、2b之间存在相互转化，且仅有一个中间体转化为产物。然而，将中间体2a、2b分离，并分别投入标准反应后，作者发现2a/2b可以独立地生成标准产物3ʹ (>99:1 dr), 且另一个中间体2b/2a并未产生。这表明两个中间体之间并未发生互相转化 (图4A)。同时，三组模拟标准反应条件的添加剂实验也证明了该相互转化并不存在 (图4B)。随后，作者选取了三种位阻不同的胺，对单一构型的中间体2a/2b分别进行亲核取代反应。结果表明，顺式-2a总是得到顺式-膦酰胺产物 (>99:1 dr)。反式-2b在使用大位阻胺的时候可以得到顺式-磷酰胺产物 (>99:1 dr)，而随着胺的位阻变小，反式-磷酰胺产物的比例逐渐上升 (62:28 dr – 30:70 dr)。该实验证明两个中间体存在各自不同的亲核取代机制 (图4C)。最后，作者对所使用的N-苄基-丝氨酸甲酯 (1a) 的结构进行了改造和研究。通过将羧酸甲酯替换为甲基 (1d) 后，可以制备一对磷酰氯中间体38a、38b (5.3:1 dr)。然而，其与二乙基胺反应后所得到的磷酰胺产物40的立体选择性并未变化 (5.4:1 dr)，这说明1a骨架上的的酯基对立体选择性收敛有着决定性的作用。另一方面，通过将N-苄基替换为N-甲基 (1e) 后，可以制备另一对磷酰氯中间体39a、39b (13.2:1 dr)，与二乙基胺反应后所得到的磷酰胺产物41的立体选择性有所提升 (149:1 dr)，但仍然低于标准产物3ʹ (200:1 dr)。将中间体2a/2b和39a/39b转化为膦酰胺产物3ʹ和41过程中dr值升高的幅度互相对比，可以发现1a的立体选择性收敛的幅度更大，这说明N-取代基的位阻对立体选择性收敛也有影响 (图4D)。综合实验结果，作者认为顺式-反式中间体2a、2b在胺解过程中发生了不同的亲核取代反应机制，对于顺式-2a，胺亲核试剂永远从氯原子的正面进攻，得到立体构型保持的顺式-膦酰胺产物；而对于反式-2b，大位阻胺亲核试剂同时受到丝氨酸骨架上的酯基的氢键作用，以及N-苄基的位阻效应，从氯原子的反面进攻，得到立体构型反转的顺式-膦酰胺产物；小位阻胺亲核试剂由于体积较小，其进攻的方向会偏向从氯原子的正面进攻，得到立体构型保持的反式-膦酰胺产物 (图4E)。
图4. 机理实验
总之，本文发展了一系列氧氮杂-膦酰胺的高度立体选择性的合成方法。通过使用简单易得的丝氨酸衍生物，经过一种高效且罕见的立体选择性收敛效应，完成了对手性 P(V) 化合物的合成。该方法操作简便，易于大量生产。所得到的丝氨酸-磷酰胺可以通过电化学脱羧反应转化为三种不同的手性氧氮杂-膦酰胺。相关成果在Angew. Chem. Int. Ed.上发表。康奈尔大学化学学院博士生乔天章为本文作者，Song Lin教授为通讯作者。
Stereoselective Synthesis of Cyclic P(V) Compounds via Stereoconvergent Nucleophilic Substitution
Tianzhang Qiao, Song Lin
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202516385
导师介绍
Song Lin
来源：X一MOL资讯
