Nature | 突破经典理论——造血干细胞数量受“系统阈值+局部天花板”的双重限制

摘要：1970年代，Schofield提出了“ 壁龛模型（niche model ，也有翻译为生态位模型） ”这一概念，认为造血干细胞（HSCs）的数量并非由自身复制潜能决定，而是受限于骨髓壁龛的容量【1】。按照这一观点，HSCs会扩增直至填满壁龛空间

撰文|阿童木

1970年代，Schofield提出了“ 壁龛模型（niche model ，也有翻译为生态位模型） ”这一概念，认为造血干细胞（HSCs）的数量并非由自身复制潜能决定，而是受限于骨髓壁龛的容量【1】。按照这一观点，HSCs会扩增直至填满壁龛空间。部分实验证据支持这一观点，例如，只有在通过辐照或化疗清空宿主壁龛后，外源HSCs才能成功植入。

过去 20多年中，大量研究鉴定了多种 HSCs 微环境成分，包括周血管间充质干细胞（MSCs）和内皮细胞（ECs），它们通过分泌CXCL12和干细胞因子（SCF）维持HSC功能【2】。遗传学证据显示，缺失这些细胞因子会显著减少骨髓中的HSC数目。然而，骨髓内微环境细胞数量远超HSC本身，提示HSC可能只依赖于一小部分功能上特殊的微环境细胞，或者需要与同样依赖这些因子的造血祖细胞竞争有限的空间。此外，近年来研究发现营养代谢在体外培养条件下对HSC扩增和体内稳态维持也发挥着重要作用【3】。因此， HSC数量的决定可能不仅仅受局部壁龛的限制，还涉及系统性代谢和环境因素的调控，而确切的调控机制仍然未知。

近日，美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院 Ulrich Steidl 和 Shoichiro Takeishi 等在

Nature杂志发表了题为Haematopoietic stem cell number is not solely defined by niche availability的研究文章，通过股骨移植、遗传操作、局部损伤和系统因子操控等实验，系统证明 HSC数量并非由壁龛容量单独决定，而是受到“系统阈值+局部天花板”的双重限制。血小板生成素（TPO）作为关键系统信号，决定了全身HSC稳态上限。这一新模型刷新了半个世纪的经典认知，解释了为何骨髓微环境细胞数远超HSC却未导致过度扩增也为临床造血移植和造血重建策略带来新的启示。

为研究壁龛大小对HSC数量的调控作用，研究团队首先建立股骨移植模型，将完整股骨皮下植入宿主小鼠。移植后移植物可重建血管化，提供额外功能性生态位，MSCs持续存在，宿主HSC可在其中归巢并具备正常重建能力，炎症应激极小。一次性移植6只股骨显著增加了可用壁龛，但宿主和移植物中HSC数量总和并未超过对照小鼠的水平，表明 HSC数量不随壁龛容量线性增加，而存在系统性上限。

进一步研究发现，当宿主骨髓因CXCL12缺失而释放更多HSC进入外周时，移植物中的HSC数量有所增加，但仍低于正常股骨的生理水平。局部辐照实验也表明，肢骨HSC受损后，未照射部位并不会补偿性增加HSC。这些结果提示，每块骨髓壁龛都有“局部天花板效应” 。

在缺乏SCF的宿主中，骨髓HSC数量显著下降。作者尝试通过脾切除、G-CSF动员或非条件回输过量造血前体细胞来补充HSC，但结果显示，HSC总量只能部分恢复，仍低于正常水平，且移植物内HSC不会超出生理值。这说明， HSC数量减少后不一定自动回补，而是受系统和局部双重限制，存在稳态机制允许HSC补充，但对壁龛增加后的扩增存在严格限制。

最后，作者探究了限制HSC数量的系统性机制。作者推测来自骨髓外的信号，而非HSC 壁龛的自身因子，可能决定了这一限制，而在这些远程信号中，血小板生成素（TPO）由于在维持骨髓HSC中的功能而受到关注【4】。在Tpo +/− 和Tpo −/− 小鼠中，即便增加壁龛，HSC数量仍显著下降，系统上限被整体下调。相反，在TPO过表达小鼠中，HSC数量显著高于野生型，且保持在更高的稳态水平。这些结果表明， TPO作为肝脏分泌的远程信号，是决定全身HSC 数量上限的核心因子。

综上所述，本研究发现 HSC数量既受全身系统性限制（由TPO等因子设定阈值），也受骨髓组织的局部上限约束。即便壁龛增多，HSC总量也不会超越系统阈值；即便单块骨髓有更多“空位”，其HSC数量也不会突破局部天花板。

这一“ 双重限制模型 ”刷新了半个世纪的造血干细胞理论。它解释了为何骨髓壁龛细胞数量远超HSC却并未导致过度扩增，也揭示了HSC减少后不一定自动恢复的原因。临床上，这意味着单纯通过骨髓扩容或壁龛激活，未必能提高造血重建能力。调控系统性因子，尤其是TPO水平，可能是突破HSC数量瓶颈的关键。同时，这种限制机制或许也是机体的防御策略，用以防止HSC过度扩增并降低白血病等血液疾病的风险。

制版人：十一

参考文献

1. Schofield, R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell.Blood Cells4 , 7–25 (1978).

2. Ding, L., Saunders, T. L., Enikolopov, G. & Morrison, S. J. Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells.Nature481 , 457–462 (2012).

3. Schonberger, K. & Cabezas-Wallscheid, N. How nutrition regulates hematopoietic stem cell features.Exp. Hematol. 128 , 10–18 (2023).

4. Decker, M., Leslie, J., Liu, Q. & Ding, L. Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance.Science360 , 106–110 (2018).

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（*排名不分先后）