摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会已于美国圣迭戈圆满结束，作为全球最具盛名的血液学盛会，ASH年会每年都会吸引全球杰出学者及临床医生前来参与，共同探讨血液领域最新科研进展及创新疗法。在本次ASH年会上，两项新诊断急性髓系白血病（ND AML）患者接受基于西达本

第66届美国血液学会（ASH）年会已于美国圣迭戈圆满结束，作为全球最具盛名的血液学盛会，ASH年会每年都会吸引全球杰出学者及临床医生前来参与，共同探讨血液领域最新科研进展及创新疗法。在本次ASH年会上，两项新诊断急性髓系白血病（ND AML）患者接受基于西达本胺联合方案诱导治疗的中国临床研究荣登大会摘要，值此之际，我们特邀中国人民解放军总医院窦立萍教授及苏州大学附属第一医院薛胜利教授对研究进行精彩点评。

摘要号：1519

A Phase I Study of Chidamide in Combination with Acag and Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Safety, Efficacy, and Correlative Analysis

01 研究方法

该I期研究旨在评估西达本胺联合ACAG（阿克拉霉素、阿扎胞苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）及维奈克拉方案（简称为CACAG+VEN）治疗ND AML患者的有效性及安全性，采用单细胞RNA测序技术深入分析从诊断到治疗后AML细胞的转录动态。

02 研究结果

研究共纳入30例患者,中位年龄51.5岁（范围：27-72岁）。27例为原发性AML，3例为治疗相关AML，ECOG评分均低于3分。15例为美国国家综合癌症网络（NCCN）高危分层；其中23.3%存在NPM1突变，20.0%存在ASXL1突变，16.7%存在FLT3-ITD突变，16.7%存在NRAS突变。所有患者至少应用一次CACAG+VEN方案，其中13例（43.3%）患者仅接受1个周期的诱导治疗，17例（56.7%）患者接受了2个周期的诱导治疗，17例（56.7%）患者化疗后接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

疗效数据显示，患者接受CACAG+VEN方案治疗1个周期后，客观缓解率（ORR）为96.7%（95% CI，83.3-99.8），复合完全缓解（CRc）率为93.3%（95% CI，78.7-98.9）；接受2个周期CACAG+VEN方案治疗的患者，CRc率为100%（表1），接受其他方案（不包括allo-HSCT）的患者CRc率为83.3%（P=0.085）。6个月总生存（OS）率、无事件生存率、持续缓解率分别为93.2%、72.7%和70.7%。研究中未出现与治疗相关的死亡事件。

表1.应用1个周期CACAG+VEN方案的疗效

CACAG+VEN方案治疗1个周期后，观察到骨髓细胞群发生变化，造血干细胞/肿瘤细胞减少，粒细胞-巨噬细胞祖细胞、中性粒细胞和单核细胞簇扩增（图1）。

图1.患者治疗前后纵向转录簇的变化

肿瘤细胞与增殖、自我更新和迁移相关的基因表达增加，治疗导致BCL2A1和HOXA 基因表达下降，PTPRM基因表达增加（图2）。

图2.差异基因表达火山图

03 研究结论

研究结果提示，对于ND AML患者，尤其是NCCN指南分类高危患者，CACAG+VEN方案是是有效的诱导治疗方案，可实现较高CRc率。且该研究为CACAG+VEN方案治疗AML过程中的转录动态提供了参考。

摘要号：1507

Comparing the Efficacy and Safety of VAC (Venetoclax, Azacitidine, Chidamide) and VA Regimens As Induction Therapy for Newly Diagnosed Patients with Immunophenotypically Mature Monocytic AML

01 研究方法

02 研究结果

两组患者基线特征无显著差异（P>0.1）。疗效方面，第1周期治疗结束时，VAC组患者ORR率为75%，显著优于VA组的46.4%（P=0.048，图3），VAC组和VA组的MRD阴性CR率分别为86.7% vs 84.6%（P=1.000）。中位随访7.57个月，两组患者中位OS均未达到。

图3.VAC组患者治疗第1周期的ORR率显著更高 (P=0.048)

安全性方面，VAC和VA组≥3级发热性中性粒细胞减少症（57.6% vs 52.6%）、感染（21.2% vs 23.7%）和败血症（9.1% vs 13.2%）发生率无显著差异（P>0.1，图4）。

图4.VAC和VA组安全性无显著差异

与VA组相比，VAC组患者在诱导期间的血小板输注量（4.5U vs 5U，P=0.859）和红细胞输注量（5.5U vs 5U，P=0.979）相似。实验室数据显示，在携带NRAS、KMT2A重排和TP53突变的对维奈克拉耐药的单核细胞系THP-1中，维奈克拉和西达本胺表现出显著协同抗白血病效应，此外，西达本胺和维奈克拉可分别靶向原发性AML样本中的原始和单核细胞白血病亚群，有效治疗发育层级异质性的AML疾病。

03 研究结论

尽管对于AML患者而言，VA方案是一种疗效较好且颇具前景的治疗方案，但是疾病异质性导致部分患者仍对VA方案产生原发或继发性耐药，为临床带来较大的治疗挑战，更好地定义发育层级异质性并探索全新治疗策略显得至关重要。研究结果提示，VAC方案在ND Im-Mono AML患者中有着更高的缓解率且未增加不良事件，验证了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合BCL-2抑制剂方案可有效应对AML的异质性并改善AML治疗结局。

窦立萍教授点评

西达本胺是国内自主研发的新型口服HDACi，其良好的抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化和凋亡作用为AML患者带来了全新的治疗希望。在我们团队牵头开展的这项西达本胺联合DCAG及维奈克拉诱导治疗ND AML患者的前瞻性研究中，患者治疗1个周期的CRc率为93.3%，治疗2个周期CRc率达100%，且未发生治疗相关死亡事件，有效验证了基于西达本胺的联合方案在AML患者诱导治疗中的良好疗效及耐受性1。

除用于新诊断AML患者诱导治疗外，本次ASH大会中还公布了基于西达本胺的联合方案在高危AML患者allo-HSCT后维持治疗、移植前MRD阳性或复发患者移植后预防治疗（移植后MRD阴性）或抢先治疗（移植后MRD阳性）的相关研究，并且均取得了令人鼓舞的疗效数据3,4。这些研究结果初步显示出西达本胺在AML患者诱导治疗、移植预处理、移植后维持治疗等不同治疗场景中的巨大应用潜力，相信随着更多临床研究的探索，西达本胺将帮助更多AML患者突破治疗困境，实现全面获益。

薛胜利教授点评

AML是一种高度异质性血液系统恶性肿瘤，年发病率与死亡率居高不下5。“3+7”是AML常用的诱导化疗方案，但大多患者通常难以耐受强化疗，且缓解后仍可能面临复发难治的风险6。美国国家癌症研究所统计数据显示，近十年来，AML患者总体疗效并未得到明显提升，5年总生存率仅30.5%7。如何进一步优化AML诱导治疗方案成为临床关注的焦点。

VA方案是NCCN指南推荐的不适合或拒绝强化疗AML患者一线诱导治疗方案，但已有研究发现VA方案存在多种耐药机制，其中成熟单核细胞分化是导致患者出现复发/难治的重要进展原因，提示临床需重新定义此类患者并制定更有效的治疗策略1。近年来，随着表观遗传学的飞速发展，表观遗传调控药物西达本胺逐渐成为血液领域研究的热点。我们团队牵头开展的这项多中心研究在VA方案中加入西达本胺，并评估了两种方案在ND Im-Mono AML患者中的安全性和有效性，结果显示，相较于VA方案，应用VAC方案的患者一周期缓解率明显更高（ORR率为75% vs 46.4%），且安全性无明显差异1。此前，我团队已将VAC方案成功应用于不适合或拒绝强化疗ND急性单核细胞白血病患者（AML-M5）治疗中并取得优秀的疗效，患者CRc率达92.3%，其中MRD阴性率为81.8%，且不同危险分层患者均实现良好的缓解8。非常期待未来西达本胺联合方案能为AML领域治疗带来更多优效选择，为广大AML患者带来治疗的福音。

窦立萍 教授

主任医师、教授、博士生导师、北京市科技新星

解放军总医院血液病医学部第一医学中心血液病科主任

中华医学会北京血液学分会青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会青年委员会委员

中国医药教育协会白血病分会常委

中国医药教育协会血液病专委会青年委员会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员血液肿瘤专委会青年委员

2014年-2016年于美国梅奥诊所/明尼苏达州立大学进行急性白血病表观遗传学研究

以第一负责人身份获多项国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市科技新星计划项目、北京市自然科学基金等。

薛胜利 教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员

江苏省医学会第十届血液学分会基层组副组长

中国康复医学会血液病专委会青年委员会第一届副主任委员

江苏省医学会第九届血液学分会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长

江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员

中国医药教育协会白血病分会委员

江苏省医学会罕见病学分会第二届委员

第三届中华中医药学会血液病分会常务委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员

参考文献

1.Kai-Wen T, et al.Comparing the Efficacy and Safety of VAC (Venetoclax, Azacitidine, Chidamide) and VA Regimens As Induction Therapy for Newly Diagnosed Patients with Immunophenotypically Mature Monocytic AML. 2024ASH#1507.

2.Xiawei Z, et al. A Phase I Study of Chidamide in Combination with Dcag and Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Safety, Efficacy, and Correlative Analysis. 2024ASH#1519.

3.Rui H, et al. Updated Results from a Phase Ⅱ Clinical Trial：Safety and Efficacy of Azacitidine and Chidamide Maintenance after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients with High-Risk Acute Myeloid Leukemia. 2024ASH #P1050.

4.Ping W, et al. MRD-Driven Prophylactic or Pre-Emptive Intervention with Chidamide-Based Treatment for High-Risk AML Relapse Post-Transplantation: A Real-World Experience from a Chinese Single Center. 2024ASH#1575.

5.李雅, 等. 老年急性髓系白血病的治疗进展. 内科理论与实践, 2019, 14(06): 391-394.

6.唐菲菲, 等. 老年急性髓系白血病的治疗. 中华内科杂志, 2023, 62(3) : 324-328.

7.Courtney D DiNardo, Harry P Erba, Sylvie D Freeman, et al. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2023 Jun; 401(10393):2073-2086.

8.Shengli X，et al. Venetoclax and Azacitidine Combined with Chidamide （VAC） for the Treatment of Newly Diagnosed Acute Monocytic Leukemia Patients.2023EHA#P518.

编辑：Siren

审校：Vitalis

排版：Red

执行：Moly

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来源：灵科超声波