摘要：我们知道，肠道微生物及其代谢产物与结直肠癌发生发展以及免疫治疗效果息息相关。肠道微生物可以将来自宿主的初级胆汁酸通过脱氢和差向异构化等反应，转化为多种形式的胆汁酸代谢物，如3-氧代石胆酸（3-oxo-LCA）。
*仅供医学专业人士阅读参考
我们知道，肠道微生物及其代谢产物与结直肠癌发生发展以及免疫治疗效果息息相关。肠道微生物可以将来自宿主的初级胆汁酸通过脱氢和差向异构化等反应，转化为多种形式的胆汁酸代谢物，如3-氧代石胆酸（3-oxo-LCA）。
既往研究显示，3-oxo-LCA能够通过结合视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）来抑制促炎性TH17细胞的分化，从而改善肠道免疫。但截至目前，3-oxo-LCA是否能抑制结直肠癌的发生发展，还不清楚。
基于此，近期，威斯康星大学傅婷团队就发表了一项重要研究成果，他们发现，胆汁酸代谢物3-oxo-LCA确实能抑制结直肠癌的发生发展。
具体来说，他们通过构建多种体外结直肠癌细胞系和类器官，以及多种体内结直肠癌小鼠模型后发现，3-oxo-LCA作为一种胆汁酸受体FXR（法尼醇X受体）的激活剂，能通过激活FXR信号，抑制Wnt致癌通路，不仅在体外抑制了结直肠癌细胞的增殖，还提高了结直肠癌小鼠的肠道屏障功能，减轻了结直肠癌小鼠的肿瘤负荷，抑制了肿瘤的进展。
研究发表在Cancer Research上[1]。
事实上，由肠道微生物转化而来的胆汁酸代谢物多种多样，既往研究团队就发现，7-氧代脱氧胆酸（7-oxo-DCA）作为FXR拮抗剂，可通过抑制FXR信号通路并激活Wnt通路，调控肠道干细胞增殖，促进结直肠癌的发生发展。
而在本研究中，研究人员试图探索一种对肠道免疫有益的胆汁酸代谢物3-oxo-LCA，是否会通过激活FXR信号通路来抑制肠上皮细胞异常增殖和肿瘤进展。
首先，在代谢水平方面，研究人员在炎症性肠病和结直肠腺瘤患者的粪便中均观察到了3-oxo-LCA水平显著降低的现象。随后通过荧光素酶报告基因实验，研究人员发现，3-oxo-LCA能选择性地激活FXR信号通路，且其激活FXR的能力要强于FXR的天然激动剂鹅去氧胆酸（CDCA）。
进一步，为了探讨3-oxo-LCA对肠道干细胞增殖以及结直肠癌发生发展的影响。研究人员构建了多种体外结直肠癌细胞系和肠道类器官，以及多种体内结直肠癌小鼠模型。
结果发现，在多种人源（HCT116）和鼠源（CT26、MC38）结直肠癌细胞系中，3-oxo-LCA均具有显著抑制肿瘤细胞增殖，并诱导细胞凋亡的能力。此外，伤口愈合实验也证明，3-oxo-LCA还能显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。而基因表达分析再次确认，3-oxo-LCA能有效激活FXR并抑制Wnt信号通路。这些结果在小鼠原代肠道类器官模型和患者来源的结直肠癌类器官模型中均可观察到。
同样，在遗传工程结直肠癌小鼠模型（APCMin/+）、结直肠癌细胞系来源的同系与异种移植瘤小鼠模型，以及结直肠癌患者来源的异种移植瘤小鼠模型中，研究人员发现，3-oxo-LCA不仅能增强小鼠肠道屏障功能，还能减轻小鼠的肿瘤负荷，抑制结直肠癌的进展。最后，通过HCT116异种移植瘤进行RNA测序后，研究人员进一步从基因层面上证实了，3-oxo-LCA可通过激活FXR的靶基因（如SHP），抑制了Wnt信号和细胞周期的相关基因（如LRP5、DVL2/3、CSNK1E等），并上调了凋亡通路的相关基因（如CASP3、BAK1、BAX等），从而调控了肠道干细胞的生长和凋亡，最终抑制结直肠癌的发生和发展。
总之，该研究首次证实，由肠道微生物代谢转化的胆汁酸代谢物3-oxo-LCA可作为一种强效FXR激动剂，能够通过激活FXR信号通路来抑制结直肠癌的发生和发展。这一结果也为未来开发基于胆汁酸信号通路的结直肠癌精准防治手段提供了理论基础。
参考文献：
[1]Sun F, Wang K, Dong X, et al. The Microbial Bile Acid Metabolite 3-oxo-LCA Inhibits Colorectal Cancer Progression. Cancer Res. Published online September 16, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3898
本文作者丨张金旭
来源：大伟聊科学