摘要：ICML大会汇聚了国内外淋巴瘤研究领域的顶尖专家，围绕新型分子靶向治疗、细胞治疗等前沿热点展开深入讨论。本文基于Franck Morschhauser教授的报告，对BMS-986458——一种首创的、双功能的基于cereblon E3连接酶的BCL6定向降解剂

ICML大会汇聚了国内外淋巴瘤研究领域的顶尖专家，围绕新型分子靶向治疗、细胞治疗等前沿热点展开深入讨论。本文基于Franck Morschhauser教授的报告，对BMS-986458——一种首创的、双功能的基于cereblon E3连接酶的BCL6定向降解剂（LDD）在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗中的最新研究进展进行系统梳理，以期为临床与科研同仁提供参考。

淋巴瘤作为一种复杂的血液系统恶性肿瘤，其治疗进展一直备受关注。在全球医学专家聚焦前沿疗法的背景下，新型靶向药物的研发为难治性患者带来了新的希望。在今年召开的ICML大会上，法国里尔大学医院（CHRU-Lille）的Franck Morschhauser教授深入介绍了新型BCL6降解剂BMS-986458在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中I期临床研究的初步成果。

未满足的临床需求：复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的困境

复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）仍是当前血液肿瘤领域亟待解决的难题，尤其对于那些对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法或双特异性抗体治疗耐药的患者，其预后往往较差。DLBCL是NHL中最常见的亚型，尽管一线免疫化疗可使多数患者获得治愈，但仍有高达40%的患者会经历疾病复发或对治疗耐药。对于这些患者，挽救性治疗方案有限，即使接受自体干细胞移植（ASCT），仍有约一半患者会复发。SCHOLAR-1研究的数据显示，难治性DLBCL患者的客观缓解率（ORR）仅为26%，完全缓解（CR）率仅为7%，中位总生存期（OS）仅为6.3个月，凸显了对更有效疗法的迫切需求。

BCL6作为生发中心的“主调节器”，在B细胞正常成熟和免疫球蛋白超突变耐受中发挥关键作用]。在DLBCL中，BCL6基因频繁发生错调，高达40%的病例中存在过表达。BCL6通过抑制细胞周期停滞、DNA损伤检查点并阻止细胞凋亡，促进肿瘤B细胞的增殖和生存。BCL6的异常表达或活化使其成为淋巴瘤治疗的一个重要靶点，尽管此前有多种尝试，但尚未有靶向BCL6的化合物能够长期进入临床应用。

新型BCL6降解剂BMS-986458：作用机制与独特优势

BMS-986458通过招募E3泛素连接酶复合体中的cereblon蛋白，与肿瘤细胞上的BCL6蛋白特异性结合，形成一个三元复合物。这一过程会诱导E3连接酶对BCL6进行泛素化，随后通过蛋白酶体途径降解BCL6。这种降解作用不仅在肿瘤B细胞中表现出强大的抗增殖和促凋亡效应，还对肿瘤微环境产生影响，能够表型修饰滤泡辅助性T细胞（TFH）和调节性T细胞（Treg），从而促进其表型转变而不影响细胞活力。

Morschhauser教授指出，BMS-986458的靶点降解作用迅速且持久，在临床前研究中已展现出对BCL6表达的非霍奇金淋巴瘤细胞系和患者来源异种移植模型广泛的抗肿瘤活性。值得关注的是，BCL6降解还能够上调细胞表面CD20的表达，恢复对现有抗CD20疗法的敏感性，预示着BMS-986458与抗CD20药物联用可能产生强大的协同效应。这一多模式抗肿瘤机制，使得BMS-986458有望成为B细胞NHL的一种新型、非化疗的治疗选择。

BMS-986458首次人体试验：I期研究设计与患者特征

本次大会上公布的是BMS-986458首次人体、多中心、开放标签I期临床研究的剂量爬坡部分初步结果。该研究旨在评估BMS-986458在复发/难治性NHL患者中的安全性、耐受性，并确定II期推荐剂量（RP2D），同时评估其血浆药代动力学（PK）特征和初步疗效。研究入组患者为复发/难治性DLBCL（至少接受过两种既往治疗方案）和复发/难治性FL（包括FL3B，至少接受过两种既往治疗方案）患者，且需具有可测量病灶。值得强调的是，该研究旨在针对已耗尽所有可能治疗方案的患者，包括接受过CAR-T细胞治疗和双特异性抗体治疗失败的患者，且对CAR-T细胞治疗后的间隔时间没有限制。

截至2025年4月10日，共31例患者入组。患者中位年龄为62岁（范围36-76岁），男性占三分之二。DLBCL未另作说明亚型患者占45%，此外还包括5例三打击（triple hit）DLBCL患者。这些患者均为重度预处理，中位既往治疗方案数为4（最多达12种）。其中，77%的患者曾接受CAR-T细胞治疗失败，58%的患者曾接受双特异性或三特异性抗体治疗失败，61%的患者曾接受免疫调节药物（IMiDs）或细胞调节剂治疗失败。总体而言，71%的患者对既往治疗难治，充分体现了该研究患者群体的治疗挑战性。

研究采用了两种给药方案：每日两次（BID）方案，剂量范围从40 mg至160 mg；以及每日一次（QD）方案，剂量范围从80 mg至260 mg。治疗持续时间最长可达两年，疾病评估在最初六个月内每两个月进行一次，之后每三个月进行一次。

安全性与药代动力学：耐受性良好且靶点降解迅速持久

Morschhauser教授指出，BMS-986458总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括关节痛（19%）和疲劳（16%）。3-4级TRAEs发生在5例患者中（16%），包括肺炎、关节炎、骨痛、周围神经病变、QT间期延长和肌痛，每种事件各1例。值得注意的是，该研究未观察到3级或以上血液学治疗相关不良事件，这为未来与其他药物的联合治疗提供了良好的基础。48%的患者因治疗相关不良事件导致剂量中断，6.5%的患者进行剂量减少，16%的患者停止治疗。有2例患者发生了剂量限制性毒性（DLT）：1例为关节炎和骨痛（40 mg BID），另1例为QT间期延长（260 mg QD）。但这2例患者在剂量降低后均可继续治疗，且症状改善。

在药代动力学评估方面，BMS-986458的BID和QD给药方案均能在第1天和稳态时产生有效暴露量。药效学评估显示，该药物可在外周血单核细胞和肿瘤组织中诱导快速而持久的BCL6降解。在给药后5小时即可观察到BCL6的完全下降，且这种降解作用在所有评估剂量下均持续存在。在一例获得完全缓解的滤泡性淋巴瘤患者的细针穿刺活检中，免疫组织化学评估显示BCL6表达完全消失，证明了该药物对靶点的有效降解与临床疗效的关联性。

突破性疗效：深度持久的抗肿瘤活性

研究结果显示，BMS-986458展现出令人鼓舞的深度和快速的抗肿瘤活性。在总研究人群中，客观缓解率（ORR）高达81%，完全缓解（CR）率为23.8%。

分组织学亚型来看：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：ORR为80%，CR率为7%。滤泡性淋巴瘤（FL）：ORR高达80%（6例患者中有5例），CR率为67%。

其中，1例三打击DLBCL患者也实现了完全缓解。Morschhauser教授强调，尽管随访时间有限，但初步数据显示，缓解通常在首次评估时即可观察到。目前，滤泡性淋巴瘤患者的缓解持久性似乎优于DLBCL患者。

Morschhauser教授进一步解释了DLBCL和FL在缓解深度上的差异，认为FL通常更容易获得缓解和完全缓解，但目前仍处于早期阶段，尚无明确解释。不过，FL患者的缓解持久性似乎更好。对于DLBCL中ABC型（活化B细胞样）和GCB型（生发中心B细胞样）的疗效差异，初步数据显示（由研究者评估），5例ABC型患者中有4例获得缓解，而6例GCB型患者中有3例获得缓解。BCL6表达强度与疗效之间也存在明显关联，活检结果显示BCL6表达迅速且完全下调与缓解相关。此外，既往IMiDs治疗史对疗效没有影响，因为研究设置了至少一个月的洗脱期。

临床应用展望

Franck Morschhauser教授总结道，BMS-986458在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中表现出良好的耐受性，且未出现血液学毒性，这使其成为联合治疗的理想选择。该药物能够快速、持久地降解外周血单核细胞和肿瘤组织中的BCL6。在重度预处理的DLBCL和FL患者中，BMS-986458展现出强大的抗肿瘤活性，尤其在FL中，其ORR和CR率令人印象深刻。鉴于其良好的安全性和目前观察到的疗效，目前证据支持BMS-986458作为单药或与其他药物联合，在非霍奇金淋巴瘤领域继续开发。未来的研究将需要更长时间的随访数据，以充分评估其长期疗效和安全性。

这项研究的初步结果为复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗开辟了新的途径。BCL6靶向降解剂BMS-986458的成功开发，不仅丰富了淋巴瘤治疗的武器库，也为那些面临治疗困境的患者带来了新的希望，标志着精准靶向治疗在淋巴瘤领域取得了又一重要进展。

来源：肿瘤瞭望