摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈举办。来自世界各地的专家学者齐聚一堂，分享他们在血液领域的最新科研成果，共同探索这一学科的前沿理念和技术。新药时代，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存得到极大改善，但对于复发/难

第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈举办。来自世界各地的专家学者齐聚一堂，分享他们在血液领域的最新科研成果，共同探索这一学科的前沿理念和技术。新药时代，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存得到极大改善，但对于复发/难治的患者，临床需求仍待满足。本期小编整理了ASH年会公布的两项关于BTK降解剂治疗复发/难治性（R/R）CLL的研究，并特邀中山大学附属第三医院刘加军教授进行点评，以飨读者。

摘要号：884BTK降解剂NX-5948在R/R CLL患者中的疗效和安全性：一项正在进行的Ia/b期研究的最新结果

NX-5948是一种口服给药的新型小分子，通过cereblon E3连接酶复合体介导的泛素化和随后的蛋白酶降解，诱导BTK的野生型和突变型的特异性降解。研究者报告了NX-5948在R/R CLL患者中进行的Ia/b期试验的最新结果。

研究方法

NX-5948-301是一项I期、首次人体剂量递增试验，在3+3剂量递增队列和随后的剂量扩展队列中，评估NX-5948在R/R B细胞恶性肿瘤患者（包括CLL和非霍奇金淋巴瘤[NHL]）中的安全性、耐受性和临床活性。关键纳入标准包括：≥2线既往治疗；根据特定适应症的反应标准，可测量或其他可评估的疾病；ECOG PS 0-1。主要终点：评估NX-5948的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量。次要终点：描述PK/PD特征并评估NX-5948的初步疗效。

研究结果

截至2024年6月10日，共有87例B细胞恶性肿瘤患者入组。在CLL（n=34）中，患者接受了6种不同的日常口服剂量的治疗：50mg（n=3）、100mg（n=5）、200mg（n=9）、300mg（n=8）、450mg（n=5）、600mg（n=4）。中位年龄为68.0岁（35-88岁），64.7%为男性，中位既往治疗线数为4（2-14）。既往治疗：BTKi（97.1%），匹妥布替尼（23.5%），BCL2i（91.2%），BTKi + BCL2i（88.2%），化疗/化疗免疫疗法（79.4%），PI3Ki（32.4%），CAR-T（5.9%）。在31例接受检测的患者中，发现基线突变分布在TP53（48.4%）、BTK（41.9%，包括C481S [n=7]和非C481S [n=7]）、PLCG2（19.4%）和BCL2（16.1%）中。

在包括NHL在内的所有研究人群中，NX-5948的耐受性良好，这与之前报告的安全性一致。在CLL中，安全随访的中位持续时间为4.7（0.7-17.0）个月。有1例治疗中出现的不良事件（TEAE）导致药物中止（5级肺栓塞，被认为与治疗无关），没有剂量限制性毒性。最常见的TEAE包括：紫癜/挫伤（44.1%，无≥3级）；血小板减少（23.5%，≥3级为2.9%）；瘀点（29.4%，无≥3级）；疲劳（20.6%，无≥3级）；中性粒细胞减少（17.6%，≥3级为14.7%）；皮疹（23.5%，SAE为2.9%）；头痛（23.5%，无≥3级）。没有新发房颤/心房扑动或高血压。

在30例可评估疗效的CLL患者中，总缓解率（ORR）为76.7%。最佳总体反应为：20例部分缓解（PR）；3例伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）；5例疾病稳定（SD）；2例疾病进展（PD）。患者缓解迅速，大部分（23/18）在首次（8周）扫描时可见；22例患者的缓解持续到数据截止日期。此外，有29/34例患者仍在继续接受治疗，其中5例超过12个周期（1周期=28天），1例超过18个周期。随着治疗时间的延长，治疗效果得到改善：5例患者由SD转变为PR或PR-L，其中一些患者在第二次评估时即见效。

观察到在患有中枢神经系统受累与其他难治性疾病特征相关的患者中可观察到疗效（PR、PR-L），包括：先前接受BCL2i/BTKi治疗（19 PR/PR-L和5 SD）、先前接受匹妥布替尼治疗（4 PR/PR-L和3 SD）、TP53突变（9 PR/PR-L和3 SD）、以及BTK突变（8 PR/PR-L和4 SD）。缓解患者包括携带cBTKi耐药突变C481S以及ncBTKi耐药突变L528W、T474I和V416L/M的患者。在PLCG2突变的患者中也观察到了缓解（3 PR/PR-L和2 SD）。

研究结论

研究结果表明，NX-5948在CLL患者中仍然具有良好的耐受性，在研究持续时间较长或剂量较高的情况下，没有观察到安全性方面有临床意义的变化。在既往接受过大量治疗的CLL患者群体中（包括一些与预后不良或BTKi耐药相关的不良遗传特征）观察到随着时间的推移而改善的快速和持久的临床缓解。在PLCG2突变患者中观察到的缓解支持NX-5948破坏BTK信号复合体的机制，从而增强对BTK下游致癌途径的更广泛靶向作用。该研究的Ib期剂量扩展部分正在进行中。

摘要号：885BTK降解剂BGB-16673在R/R CLL/SLL患者中的初步疗效和安全性：来自I期CaDAnCe-101研究的结果

BGB-16673是一种双价小分子，通过与BTK和E3连接酶特异性结合而诱导BTK降解。CaDAnCe-101（BGB-16673-101，NCT05006716）是正在进行的、开放标签的、首项人体I/II期研究，旨在评估BGB-16673单药治疗B细胞恶性肿瘤患者的疗效和安全性。研究者介绍了I期试验纳入的R/R CLL/SLL患者的最新结果。

研究方法

入组患者必须确诊为R/R CLL/SLL（≥2种先前治疗），ECOG体能状态评分为0-2，并且器官功能良好。在美国、欧盟和澳大利亚，患者必须先前接受过共价BTKi（cBTKi）治疗。BGB-16673以口服方式每日一次在以28天为周期的循环中给药。剂量递增采用贝叶斯最优区间设计（6个计划剂量水平，每天一次50-600mg）。主要终点是评估安全性/耐受性（CTCAE v5.0和iwCLL血液毒性标准），并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量。剂量限制性毒性（DLTs）在前4周（第1周期）中进行评估。次要终点是评估ORR（iwCLL 2018标准或2014年Lugano标准适用于SLL），首次评估发生在治疗12周后。

研究结果

截至2024年5月24日，研究纳入49例CLL患者并接受了治疗（50mg，n=1；100mg，n=5；200mg，n=16；350mg，n=15；500mg，n=12）。患者的中位年龄为70岁（范围，50-91岁），中位既往治疗线数为4（范围，2-10），包括先前的cBTKi（n=45 [92%]）、BCL2抑制剂（n=42 [86%]）和非共价BTK抑制剂（ncBTKis；n=12 [24%]）。在接受检测的患者中，63%（31/49）的患者具有del(17p)和/或TP53突变，82%（32/39）的患者IGHV未突变。中位随访时间为7.9个月（范围，0.3-23.1个月）。

96%的患者报告了不同程度的治疗中出现的不良事件（TEAE; ≥3级为57%），其中最常见的（≥25%）是疲劳（35%; ≥3级为2%）、挫伤（29%; 无≥3级）和腹泻（27%; ≥3级为2%）。最常见的≥3级TEAE（≥10%）是中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低（20%）和肺炎（10%）。各有1例患者（2%）出现了高血压（1级）、发热性中性粒细胞减少（与COVID-19肺炎和诺如病毒性腹泻有关）和严重出血。没有观察到房颤。三例患者（6%）出现了导致剂量减少的TEAE。一例患者在200mg时出现了1次DLT（第27天出现3级斑丘疹；暂停5天后降至1级；患者继续接受治疗）。最大耐受剂量没有达到。三例患者出现了导致死亡的TEAE（感染性休克、支气管肺曲霉病/脑曲霉病和病情恶化背景下的肺炎；各1例）；所有死亡事件均不认为与治疗有关。

在49例可评估疗效的患者中，ORR（部分缓解伴有淋巴细胞增多或更好的缓解）为78％（38/49），CR/CR伴血液学不完全恢复率为4％（n=2）。在200mg剂量下，ORR为94％（15/16），其中包括2例CR。至首次缓解的中位时间为2.8个月（范围为2.6-8.3个月）。有17例患者持续接受治疗≥9个月，17例患者均持续缓解。在最低剂量下以及之前接受过cBTKi、ncBTKi、双重（cBTKi和BCL2i）及三重（cBTKi、BCL2i、ncBTKi）治疗的患者、以及有/无BTK突变的患者中均观察到缓解。

研究结论

这项正在进行中的首项人体研究的数据表明，新型BTK降解剂BGB-16673具有可耐受的安全性，并在既往接受过大量治疗的R/R CLL/SLL患者中显示出有前景的、深度的总体缓解，包括那些既往接受过BTK抑制剂治疗和具有BTK耐药突变的患者。

刘加军教授点评

刘加军 教授

中山大学附属第三医院 血液内科主任

主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师

教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家

教育部新世纪优秀人才

欧洲肿瘤内科协会抗癌分会会员

中国免疫学学会会员

中美医学科学与工程协会会员

广东省医疗行业协会血液病分会主任委员

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员

广东省医疗安全协会血液学分会副主任委员

广东省健康管理学会血液病分会副主任委员

广州抗癌协会理事会常务理事

广东省医学会血液病学分会常员

广东省抗癌协会血液学分会常委

从事血液病学医教研工作30余年，目前担任教育部硕博士论文的评审专家，自2006年担任欧洲SCI杂志AntiCancer Drugs 常务编委，Ann Hematol 编委。目前已主持国家自然科学基金5项，省部级科研基金10余项，在国内外核心期刊发表论文200余篇，其中在Ann Oncol(IF>50)、American J Hematol. Blood 等杂志发表SCI收录论文50余篇。

参考文献：

1、Nirav N. Shah, Zulfa Omer, Graham P. Collins, et al. Efficacy and Safety of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader NX-5948 in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Updated Results from an Ongoing Phase 1a/b Study. 2024 ASH. Abstract 884.

2、Meghan C. Thompson, Ricardo D. Parrondo, Anna Maria Frustaci, et al. Preliminary Efficacy and Safety of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Results from the Phase 1 CaDAnCe-101 Study. 2024 ASH. Abstract 885.

审核：刘加军教授

排版：Moly

执行：Cherry

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来源：灵科超声波