摘要：1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，由T细胞介导胰岛β细胞破坏所致。我国T1D患者的生存状态非常严峻，代谢控制率不足20%，给社会和经济带来巨大的负担，已成为我国重大的公共卫生问题。
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，由T细胞介导胰岛β细胞破坏所致。我国T1D患者的生存状态非常严峻，代谢控制率不足20%，给社会和经济带来巨大的负担，已成为我国重大的公共卫生问题。
胰岛素是治疗T1D的唯一有效策略，但其不能恢复胰岛功能。T1D的关键发病机制是调节性T细胞（Tregs）和效应T细胞（Teffs）的稳态失衡；调控T细胞免疫稳态，实现病因治愈是本领域亟待解决的科学难题。CD3单抗等以调控T细胞为靶点的策略推动了T1D免疫治疗的进展。继续深入研究和解析T1D的免疫学发病机制对于未来开发更有效的免疫治疗策略至关重要。
2024年10月16日，中南大学湘雅二医院李霞、赵斌、周智广教授团队在Nature Communications在线发表题为“TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT+ Tregs and CD226+CD8+ T cells in the progression and remission of type 1 diabetes”的研究论文，该研究揭示了一个新的调控T1D疾病进展与缓解的全新机制：TIGIT+ Treg-TGF-β-CD226+CD8+ T细胞的相互作用与动态变化在T1D进展中起重要作用，靶向CD226可以抑制胰岛局部免疫细胞的失衡，进而遏制T1D的进展。中南大学湘雅二医院代谢内分泌科博士生钟婷、李新羽、雷康为共同第一作者。
该研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）结合人群队列验证，分析了正常人、新发、蜜月期及蜜月期后患者的外周血单个核细胞（PBMC）样本，揭示了与“蜜月期”密切相关的两个特异性免疫细胞亚群——免疫抑制能力较强的TIGIT+Tregs和细胞杀伤作用较强的CD226+CD8+ T细胞。另外，在T1D患者和小鼠模型中，TIGIT+ Treg细胞与胰岛β细胞破坏存在显著的保护性负相关，而CD226+CD8+ T细胞则与病变进程正相关。通过机器学习模型证实了其对T1D患者胰岛β细胞的衰竭具有较好的预测能力，提示其潜在的临床应用价值。机制上，该研究发现了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT+Treg-TGF-β-CD226+CD8+ T，高抑制能力的TIGIT+Tregs可以通过TGF-β信号通路抑制强杀伤的CD226+CD8+ T细胞的活化和功能，从而触发免疫耐受重建。在T1D小鼠模型中，应用抗-CD226单克隆抗体治疗成功逆转了高血糖并减缓了疾病进展。
这些发现揭示了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT+Treg-TGF-β-CD226+CD8+ T，该作用轴不仅调控免疫环境的稳态，还为T1D提供了一种潜在的治疗靶点。
TGF-β介导TIGIT+Treg和CD226+CD8+ T细胞间相互作用参与T1D进展及缓解的免疫扰动模型
（图源自Nature Communications）
题外话延伸
为了有利于更深刻地理解TIGIT+Treg-TGF-β-CD226+CD8+ T细胞新亚群参与调控T1D疾病进展与缓解的作用机制过程，可做如下《西游记》免疫系统版形象比喻：孙悟空(CD226+CD8+T)与二郎神(TIGIT+CD8+T)斗法，太上老君(TIGIT+Treg)在云端扔出金刚琢(TGF-β)，击中孙悟空的头部，导致孙悟空不敌二郎神掉下云头。在这场免疫系统的“史诗对决”中，由于太上老君(TGF-β)的介入，它抑制了孙悟空的战斗力，削弱了CD226+CD8+T细胞的杀伤力，代表了免疫调节力量的胜利，维护了免疫系统的和谐与平衡，最终延缓了T1D疾病进展。
专家简介
李霞 教授
主任医师 博士生导师
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
中华医学会糖尿病学分会委员、1型糖尿病学组副组长
中国1型糖尿病联盟副主席
湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员
湖南省科技创新团队负责人；湖南省青年科技奖获得者；主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等10余项基金；获得国家科技进步二等奖、湖南省科技进步一等奖等。
长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究，共同牵头制定首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》、《中国1型糖尿病诊治指南》、参与制定国际糖尿病联盟等国内外9部指南和共识。
赵斌 教授
中南大学芙蓉实验室、湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室特聘教授，博士生导师。在瑞典卡罗琳斯卡医学院获得博士学位，毕业后赴美国宾夕法尼亚大学、国立卫生研究院等进行博士后研究。课题组响应“健康中国”国家战略计划，运用大型人群队列数据库，构建代谢性危险因素、多维暴露因素与慢性代谢性疾病、死亡风险预测等模型；利用单细胞测序、蛋白质组与代谢组学，条件性基因敲除小鼠疾病模型等手段，围绕调控T、B细胞发育、分化和代谢的关键分子及其在自身免疫疾病发病中作用开展研究。
以第一、通讯作者身份在JAMA Internal Medicine(2024)、Circulation(2022)、Nature Immunology(2019)、BMC Medicine (2022、2024), Journal of Autoimmunity (2024) 、Nature Communications(2024)等杂志发表论文多篇，入选山东省泰山学者青年专家、瑞典医学会杰出青年学者等人才项目，并获国家科技重大专项（课题负责人）、国自然面上、瑞典医学会、湖南省重大科技攻关项目（课题负责人）等多项资助。担任国自然基金、湖南省基金及多个省市基金等项目评审专家，BMC Medicine杂志副主编、Phenomics、The Innovation 等杂志编委
周智广 教授
一级主任医师， 博导， 湘雅名医
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长
湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委
《中国医师杂志》主编，《 Front Immunol 》 副主编
主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项
培养毕业研究生186名（博士94名）
获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等
来源：国际糖尿病