摘要：特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，根据疾病严重程度可分为轻中重型。
疾病与研究
1、定义
特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，根据疾病严重程度可分为轻中重型。
2、流行病学
近30年来，AD的患病率和发病率一直呈上升趋势，多发于婴儿和儿童。根据全球疾病负担的研究显示，AD的儿童患病率为15%~20%，成人患病率最高为10%，根据失能调整生命年计算，AD是第15位最常见的非致死性疾病，也是疾病负担第一的皮肤病，美国研究数据显示，AD患者门诊费用每年需要221美元，住院患者需要每年支付3503美元（成人）和2716美元（儿童）；总体上美国每年花费在AD的总额约52亿美元。
根据沙利文统计（见图1），2019年全球范围内AD患者人数已达到6.49亿人，预计2030年将进一步增至7.55亿人。2019年中国AD患者人数已达到6570万人，预计以1.7%的年复合增长率增加至2030年的8170万人。总体而言，中国AD患病率增加晚于西方发达国家，但近10年呈上升态势，预计未来仍持续增长。
来源：Frost&Sullivan
3、发病机制
AD确切的发病机制尚不明确，是遗传、免疫、感染、环境等多种因素相互作用的结果。目前研究认为，父母亲等家族成员有过敏性疾病史是本病最强的风险因素，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是发病的重要环节（见图2）。
其中Th1/Th2分化失衡引起细胞因子分泌异常在AD发展中起重要作用。急性AD皮损处，活化的Th2细胞释放IL-4/IL-13/IL-31等细胞因子，激活下游B细胞转型产生IgE，进而招募肥大细胞与嗜碱粒细胞脱颗粒产生炎症因子；IL-31会产生严重的瘙痒，诱使患者反复挠抓加剧症状。慢性AD皮损处，以Th1占优势的细胞浸润为主。
图2.AD发病机制，来源：中华流行病学杂志，东吴证券
4、治疗方案
目前针对特应性皮炎的治疗手段多样（见图3），包括基础治疗、外用药物治疗、系统治疗、紫外线疗法等。外用药物治疗包括外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）、外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）等；传统系统治疗包括口服抗组胺药物、免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤等）、系统应用糖皮质激素（甲泼尼松龙等）等；创新系统疗法包括生物制剂如IL-4R单抗（度普利尤单抗），小分子制剂如JAK抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼）和PED4抑制剂（克立硼罗）等。
国内外指南均强调AD是一个慢性的易复发皮肤疾病，需要长期治疗（主动维持治疗）、阶梯治疗以及系统综合管理。外用制剂是轻中重度各级AD患者的首选药物。对于重度患者，一线外用疗法往往不能很好地控制病情，需要启动系统治疗。一线系统治疗药物主要为环孢素、甲氨蝶呤、糖皮质激素等传统药物；二线及以上的系统治疗推荐选用IL4或IL13单抗、JAK抑制剂。总体上，随着生物制剂以及JAK抑制剂的问世，特应性皮炎的治疗开始迈向创新靶向治疗的新阶段，AD治疗从传统步入生物时代，继而刺激研发走向创新。
图3.AD治疗方案，来源：指南、专家共识等，头豹研究
全球AD创新系统疗法药物研发进展
1、全球及中国AD药物行业整体市场规模
全球市场：据market us调研，按收入计，2024年全球AD药物收入将达124亿美元，2024至2030期间年复合增长率CAGR为9.1%，2030年全球AD市场预计达到204亿美元。
中国市场：据沙利文预测（见图4），2024年中国AD市场规模将达15.33亿美元，2024至2030期间年复合增长率CAGR为18.6%，2030年中国AD市场预计达到42.59亿美元。
图4.中国AD治疗药物行业市场规模预测（2015-2030E），来源：Frost&Sullivan，药智咨询整理
2、全球上市及在研AD创新系统疗法药物
2.1 整体研发概况
针对特发性皮炎，全球研发管线共331条，中国有150条。全球上市AD药物共24个，中国占比83.3%（20个），国内外研发管线多集中在临床I、II期，临床III期管线共47个，研发后劲十足（见图5）。
图5.全球及中国AD药物研发管线对比（按最高研发阶段），来源：药智数据，药智咨询整理
2.2 全球及中国AD创新系统疗法药物研发靶点排行TOP10
据药智数据统计，国内外临床I期至上市，排名前十的研发靶点都是创新药物靶点，适应症更关注中重度特应性皮炎。成熟靶点主要是JAK1/2/3，产品管线都在临床I期以后，其余靶点还有部分管线处于临床前探索阶段。JAK1靶点有6个产品上市，PDE4靶点有5个产品上市。对于靶点IL-33，国外有5家公司已布局（包括AZ、辉瑞、礼来、赛诺菲等）；国内暂无企业涉足，国内IL-33领域还是一片蓝海。（见图6）
图6.全球及中国AD药物研发靶点排行TOP10，来源：药智数据，药智咨询整理
2.3 全球及中国已上市AD创新系统疗法药物
据药智数据统计，全球上市AD创新药共24款，小分子制剂共8个，靶点为JAK1/2、PED4、AHR、TYK2；生物制剂共3个，靶点为IL4R、IL-13。
在仿制药方面，PED4抑制剂（克立硼罗）仿制药申报企业多达22家，目前齐鲁制药该产品已上市；JAK抑制剂芦可替尼仅有华邦制药一家企业，产品处于批准临床状态。
表1 全球及中国已上市AD生物制剂和小分子制剂
来源：截至2024/12/18药智数据，药智咨询整理
表2 全球及中国AD仿制药（生物制剂和小分子制剂类）
来源：截至2024年12月18日药智数据，药智咨询整理
2.4 全球及中国临床后期AD创新药物研发进展
据药智数据统计，处于注册申请状态的AD药物有3个，值得关注的是江苏恒瑞研发的艾玛昔替尼作为第二款进入新药申请（NDA）阶段的国产JAK抑制剂，同时也是第一款进入NDA阶段的国产第二代JAK抑制剂，具有重要的里程碑意义。
全球共两款IL-13抑制剂获批上市，但众企业对同是Th2炎症通路重要因子—IL-13的研发热情似乎不高涨，暂无企业有IL-13产品走到临床后期。同时可以看出中国本土自研处于临床III期的AD产品较多（单抗6个，小分子5个），IL4RA、JAK靶点领域竞争激烈。
笔者认为，众多临床后期研发管线中存在一个小而美的赛道，就是OX40/OX40L靶点。特应性皮炎有一个显著特征就是瘙痒，且越挠越痒。主流IL-4Ra抑制剂并不能解决这个问题，OX40–OX40L作为T细胞二级共刺激信号，两者相互作用在AD（特应性皮炎）的发病机制中发挥着核心影响力，相关联Th1/Th2/Th17/Th22通路，OX40L抑制剂一定程度上可以解决瘙痒问题。目前，全球共2款OX40抑制剂处于临床Ⅲ期（安进的rocatinlimab；赛诺菲的amlitelimab），据二者近期披露的临床试验结果显示，疗效均不错，若上市，或许能极大满足AD患者的临床未满足需求。
表3 全球及中国处于临床后期的AD生物制剂和小分子制剂
来源：截至2024年12月18日药智数据，药智咨询整理
AD创新治疗药物有效性和安全性数据对比
度普利尤单抗是全球仅一款IL-4R药物获批用于特应性皮炎适应症的药物，目前只有两项针对度普利尤单抗的头对头临床3期临床研究（JADE COMPARE、Heads Up），对比分析了JAK抑制剂（阿布昔替尼、乌帕替尼）与度普利尤单抗的临床有效性和安全性数据。
有效性数据：IL-4R单抗、JAK抑制剂疗效优异但JAK抑制剂起效更快
从AD临床疗效常用评价指标IGA=0/1（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除的受试者百分比）、EASI-75（EASI评分较基线降低≥75%的受试者百分比）来看，两项研究均显示出JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎相对度普利尤单抗的优势（表3）。
（1）阿布昔替尼JADE COMPARE研究[7]：主要终点为12周的IGA 0/1应答率、EASI-75应答率，两项指标中阿布昔替尼均优于度普利尤单抗，第12周IGA 0/1应答率方面，阿布昔替尼200mg剂量组：阿布昔替尼100mg剂量组：度普利尤单抗组：安慰剂组分别为48.4%：36.6%：36.5%：14.0%；第12周EASI-75应答率方面阿布昔替尼200mg剂量组：阿布昔替尼100mg剂量组：度普利尤单抗组：安慰剂组分别为70.3%：58.7%：58.1%：27.1%。从阿布昔替尼、度普利尤单抗开始用药后疗效对比来看，使用阿布昔替尼的组别相对度普利尤单抗组药物起效速度明显更快。
（2）乌帕替尼Heads Up研究[8]：主要终点为16周的EASI-75应答率，结果显示第12周EASI-75应答率方面乌帕替尼显著优于度普利尤单抗，分别为71%、61.1%。
安全性数据：IL-4R长期安全性数据良好，JAK抑制剂附有黑框安全警告
两项头对头研究显示JAK抑制剂与度普利尤单抗在不同安全性指标上各有优劣。阿布昔替尼与乌帕替尼等JAK抑制剂说明书中附有黑框安全警告，警示使用JAK抑制剂可能导致严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成等安全性事件；而IL-4R单抗度普利尤单抗无相关黑框安全警告，提示长期用药情景下使用IL-4R单抗安全性可能更好（表3）。
（1）阿布昔替尼JADE COMPARE研究：低剂量组阿布昔替尼保持了与度普利尤单抗类似的良好安全性，高剂量组阿布昔替尼的不良事件数量稍多。
（2）乌帕替尼Heads Up研究：乌帕替尼各程度不良事件数略多于度普利尤单抗，但并不显著，总体而言二者安全性相近。
表4 治疗AD的单抗及小分子制剂有效性和安全性分析
来源：PubMed，药智咨询整理（点击查看大图）
未来趋势
趋势一：创新治疗药物快速发展，或将成为临床AD治疗药物的新标准。
在AD治疗领域，传统治疗方式如糖皮质激素和抗组胺药等虽然有一定的疗效，但存在明显的局限性，并可能引发一系列严重的不良反应。创新治疗药物相对于传统AD治疗而言，可改善用药依从性、提高药物疗法、填补用药空缺、降低毒副作用。JAK制剂因FDA黑框警告，安全性有待进一步提升，因此以生物制剂为代表的创新治疗药物的快速发展，或将成为临床AD治疗药物的新标准。
趋势二：随着渗透率的增加以及适应症的拓展，IL-4Rα靶向药前景广阔
IL-4R是特应性皮炎的重磅潜力靶点，以度普利尤单抗为例的IL-4Rα靶向药在国内的首个适应症是特应性皮炎，但目前其治疗范围已经拓展至结节性痒疹、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性自发性荨麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。随着适应症的不断拓宽，IL-4Rα靶向药的患者群体规模也在持续增长，进一步推动市场规模的上升。此外，度普利尤单抗治疗天疱疮等多个适应症正处于3期临床阶段，预示着其未来的治疗领域还有更大的拓展空间。适应症的拓宽是IL-4Rα靶向药在中国市场快速增长的重要因素之一，同时也为其未来的发展打开了更广阔的想象空间。
小结
综上所述，特应性皮炎患者人数多，病情反复，全球市场规模达204亿美元。其治疗方式从传统逐渐走向创新，特别是靶向创新药物的开发与运用。创新药成熟靶点集中在JAK、IL-4R、PDE4，研发管线众多，竞争激烈，但针对瘙痒症状的OX40/OX40L靶点入局企业较少，值得关注。未来将有更多针对不同靶点的新型药物被研发及应用，其安全性与长期控制的稳定性也会得到提升，相信AD药物市场规模有望进一步扩大。同时，政策支持、公众健康意识的提高以及先进研发技术的推动，也为AD药物市场注入了新的发展动力，将吸引更多企业布局并带来显著的经济与社会效益。
参考文献
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