摘要：胆道恶性肿瘤（BTC）是一种起病隐匿、恶性程度高的消化道肿瘤，其治疗一直是临床上的难点和热点。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的快速发展，BTC的治疗迎来了新的突破。在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上，山东第一医科大学附属省立医院周旭教授进行主题报告，
2024 年度盘点
编者按：胆道恶性肿瘤（BTC）是一种起病隐匿、恶性程度高的消化道肿瘤，其治疗一直是临床上的难点和热点。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的快速发展，BTC的治疗迎来了新的突破。在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上，山东第一医科大学附属省立医院周旭教授进行主题报告，为肿瘤科医生盘点了BTC治疗领域的前沿进展。
周旭 教授
山东第一医科大学附属省立医院胆胰外科主任主任医师、医学博士、博士生导师山东省立医院知名专家山东省抗癌协会胰腺肿瘤分会主任委员山东省老年医学学会肝胆外科专业委员会主任委员山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会副主任委员山东省医学会外科感染与重症医学学组副组长山东省医师协会肝癌多学科综合治疗专委会副主任委员山东省临床肿瘤学会胰腺癌专委会副主任委员山东省研究性医院协会ERAS专业委员会副主任委员山东省抗癌协会第六届理事会常务理事中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤学会常务委员中国医师协会门脉高压专业委员会委员中国抗癌协会胰腺癌专业委员会(MITPC)微创诊治学组委员中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会(CSNO)外科营养学组委员国际肝胆胰协会中国分会胆道结石外科专家委员会委员《中华消化外科杂志》特约审稿专家《临床普外科电子杂志》编委执行主编BTC的分类及现状
自2010年起，国内外专家已将ICC并入BTC并独立分期。根据2022年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南，BTC主要包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA），CCA大体可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）两种亚型[1]。
BTC发病率、死亡率均呈上升趋势，起病隐匿、恶性程度高，中位总生存期不足12个月，70%患者初诊即晚期，一线化疗5年总体生存率5%~15%，亟需新的诊疗方案[2]。尤其在中国，胆道肿瘤负担重，早诊率低、治疗效果差；据国家癌症中心数据，2016年中国胆囊癌新发病约5.6万例，死亡4.1万例[3]。
根治性R0切除是治愈原发性胆囊癌患者的唯一方法，ICC唯一有效的治疗方法也是根治性切除[1,4]。然而，BTC患者初始可切除率低，复发率高，系统治疗是不可切除BTC重要治疗手段。对于复发、远处转移的不可切除BTC患者，应完善评估及MDT讨论，进行全身性系统治疗[5]。
晚期BTC一线免疫治疗新纪元
早期晚期BTC一线系统治疗仅有化疗，且疗效有限，中位OS不足1年。BTC在生长过程中会分泌免疫抑制物质，形成免疫抑制微环境，而免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断免疫检查点与其配体的结合，解除免疫检查点引起的肿瘤免疫逃逸，从而重新激活免疫细胞，增强免疫应答，但单独免疫治疗效果有限。化疗可能上调免疫检查点表达，诱导免疫原性细胞死亡，改变免疫细胞浸润，从而增强免疫治疗效果。因此，化疗联合免疫是BTC治疗突破点（图1）[6]。TOPAZ-1研究打破了GemCis化疗固守12年的系统治疗局面，开启晚期BTC一线免疫联合化疗的新纪元[7]。
图1. 免疫联合策略[6]
01
TOPAZ-1研究[7]：度伐利尤单抗是治疗BTC首个且唯一取得OS/PFS全面生存获益的免疫检查点抑制剂
TOPAZ-1研究是一项双盲、多中心、全球、随机Ⅲ期临床研究（NCT03875235），研究设计如图2。
图2. TOPAZ-1研究设计
主要终点方面，3年OS分析结果显示（图3），中位随访41.3个月时，度伐利尤单抗+GC的中位OS为12.9个月，3年OS率是对照组的两倍以上（14.6% vs. 6.9%），死亡风险进一步降低26%（HR 0.74）。
图3. TOPAZ-1研究中OS结果
TOPAZ-1研究OS亚组分析显示，初始不可切除患者OS HR为0.84，而术后复发患者的OS HR为0.56，相比而言术后复发患者的死亡风险下降更多，为44%，获益更显著。这就引出了一个思考：对于可切除BTC患者的术后辅助治疗是否可提前应用IO药物，而不是等其复发再考虑IO药物？这一问题有待后续进一步研究。
PFS方面，度伐利尤单抗联合化疗组 vs. 安慰剂联合化疗组的中位PFS为7.2 vs. 5.7个月（HR 0.75；P=0.001），1年PFS率比化疗组高近2倍（16.0% vs. 6.6%）（图4）。度伐利尤单抗联合化疗较好改善长期OS。
图4. TOPAZ-1研究中，中位PFS结果
此外，度伐利尤单抗联合化疗表现出缓解率高、起效快、持续缓解的特点。度伐利尤单抗联合化疗的ORR达26.7%，相对化疗组提升43%。
02
意大利真实世界研究[8]验证，度伐利尤单抗联合化疗治疗BTC患者OS/PFS显著获益，与TOPAZ-1结果一致
该研究为TOPAZ-1方案的首次真实世界研究，纳入不可切除、局部晚期或转移性BTC患者563例，旨在比较接受度伐利尤单抗联合顺铂/吉西他滨或顺铂/吉西他滨单药治疗的疗效。结果显示，在顺铂/吉西他滨的基础上加入度伐利尤单抗在晚期BTC患者的真实世界环境中可带来OS（14.8 vs. 11.2，P=0.0002）和PFS（8.3 vs. 6.0个月，P
03
KEYNOTE-966研究：进一步验证BTC患者免疫联合化疗一线治疗疗效
KEYNOTE-966是一项探讨帕博利珠单抗联合GP方案一线治疗晚期BTC随机、双盲、Ⅲ期临床研究[9, 10]。该研究于2024年ASCO年会上公布了其3年生存结果。中位随访36.6个月时，帕博利珠单抗联合GP vs. 安慰剂联合GP的中位OS为12.7 vs. 10.9个月（HR 0.86，95%CI：0.75~0.98；名义P=0.0099）（图5）。次要终点方面，PFS和ORR均无统计学差异（图6）[9, 11]。此外，KEYNOTE-966研究中TTR为2.8个月。
图5. KEYNOTE-966研究的OS结果
图6. KEYNOTE-966研究中PFS最终分析和ORR 3年随访分析
对TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究的思考
看到此处，我们不由自主地再次将目光投向TOPAZ-1研究。TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均是在晚期BTC患者中进行的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，二者在研究设计颇为类似，患者入组标准基本一致，主要终点一致。然而，值得注意的是，KEYNOTE-966研究在某些次要或探索性终点上，展现出了与TOPAZ-1研究不尽相同的结果。
KEYNOTE-966研究中：①试验组和对照组3年OS率无差异，OS-HR持续升高（2年随访分析时0.83，3年随访分析时为0.86）（图5）；②试验组和对照组在PFS和ORR上均无统计学差异；③KEYNOTE-966中，中位起效时间（TTR）2.8个月[12]，而TOPAZ-1研究中TTR 1.6个月[13]（图7）。这一差异揭示了两种免疫联合化疗方案在肿瘤响应速度上的不同。
图7. TOPAZ-1研究和KEYNOTE- 966研究中的TTR
免疫治疗快速起效在肿瘤内外科治疗中具有重要的意义。那么，在晚期BTC治疗中，免疫治疗药物在起效时间上的差异如何影响BTC晚期一线治疗、转化治疗及新辅助治疗策略的选择？相应地，患者的预后有何差异？这些问题对于优化BTC患者的治疗路径极其重要，是当前研究亟待深入探索的领域。
此外，同为免疫检查点抑制剂，两种免疫治疗药物如何选择？PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能[14]。PD-1抑制剂治疗患者3级及以上不良反应事件发生率高于PD-L1抑制剂治疗患者（OR, 1.58; 95%CI：1.00~2.54）[15]。从这一方面而言，PD-L1抑制剂整体似乎更优。
三
晚期BTC免疫联合化疗探索方向
晚期BTC一线治疗探索以免疫联合化疗为基础。近年来，以免疫为基础联合的BTC治疗研究可谓百花齐放，方案包括：免疫+化疗、免疫+化疗+TKI、免疫+HAIC+TKI、免疫+化疗+抗VEGF、双免+化疗、免疫+TKI。
01
TopDouble研究：度伐利尤单抗联合吉西他滨为基础的化疗一线治疗中国晚期BTC患者
度伐利尤单抗联合GC方案已成为指南推荐的晚期BTC标准治疗。除GC方案外，以吉西他滨为基础的化疗方案在临床实践中也相当常用，其与度伐利尤单抗的联合效果如何呢？对此，孙惠川等在中国人群中开展了一项Ⅲb期、单臂、多中心研究——TopDouble研究[16]。截止至2024年1月20日，共纳入112例患者（GEMOX组 45例，GS组 49例，GC组 18例），中位随访时间为3.02个月。中期分析结果显示，D+GC方案的安全性数据显示其耐受性最佳；D+GEMOX和D+GS方案安全性均可管理。
02
ALLEN方案（度伐利尤单抗+白蛋白型紫杉醇和仑伐替尼）探索疗效提升的可能性
中国人民解放军总医院Zhifang Li等开展了一项单臂、开放标签、Ⅱ期研究[17]，从2021年9月到2023年9月，16例不可切除BTC患者接受了至少一个周期的ALLEN方案治疗。14例接受治疗超过2个周期的患者纳入疗效分析。中位随访时间6.8个月。患者中位年龄为59.0岁。ORR为35.7%，DCR为100%。中位PFS为7.3个月（95%CI：4.9~8.2）。该结果表明，以度伐利尤单抗为基础的联合治疗方案在不可切除的BTC中显示出良好的抗肿瘤活性，初步结果令人鼓舞，值得在更多的人群中进一步研究。
03
度伐利尤单抗联合仑伐替尼及肝动脉灌注化疗治疗不可切除ICC的有效性和安全性
中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队等先前的研究发现奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗不可切除ICC患者显示出一定疗效。郭荣平研究团队进一步探索了仑伐替尼+度伐利尤单抗+FOLFOX-HAIC治疗未经治疗的不可切除ICC患者的疗效和安全性[18]。
结果显示，共纳入28例符合条件的患者。基于mRECIST和RECIST 1.1的客观缓解率（ORR）分别为65.2%和39.1%。且mPFS是目前“三联方案”治疗ICC方案的最长数据，为11.9个月，安全性良好。该研究提示，对于不可切除的肝内胆管细胞癌，度伐利尤单抗联合肝动脉灌注化疗及仑伐替尼是一种优选治疗方案。
04
IMbrave151研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+GemCis治疗BTC
IMbrave151是一项随机，对照Ⅱ期研究，是首个评估PD-L1/抗VEGF加化疗作为晚期BTC一线治疗的随机研究[19]。结果显示，在阿替利珠单抗+CisGem中加入贝伐珠单抗PFS略微提升（8.3 vs. 7.9个月，HR=0.67），未能显著改善OS获益（14.9个月 vs.14.6个月，HR=0.97），ORR和DCR均无显著提高。
05
ZSAB-TOP研究：双免联合化疗探索疗效提升的可能性
ZSAB-TOP研究旨在探索替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及吉西他滨和顺铂一线治疗不可切除晚期BTC的疗效和安全性[20]，这也是首项在BTC领域对PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂及化疗临床治疗方案的探索。
樊嘉等在ASCO GI 2024上公布的数据显示，中位随访8.0个月时，经确认的ORR（cORR）为48.8%（P=0.0009），达到统计学获益。DCR为82.9%。亚组分析显示，cORR在iCCA、GBC和ECC组分别为34.4%、100.0%、100%。无论PD-L1表达高低，在TIGIT表达阳性的患者中，cORR数值会更高，TIGIT+和PD-L1+组高达69.2%，TIGIT+和PD-L1-组可达66.7%（图8）。mPFS为7.7个月，mOS未达到，6个月OS率为86.2%。未出现新的安全性信号，整体安全性可控。
图8. ZSAB-TOP研究结果
此外，旨在探索度伐利尤单抗和Tremelimumab联合卡培他滨辅助治疗胆道癌的研究（ADJUBIL研究）[21]也在进行中。
06
瑞戈非尼+度伐利尤单抗（MEDI4736）治疗化疗难治性晚期胆道癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
与免疫治疗（如度伐利尤单抗）联合使用时，小分子抑制剂（如瑞戈非尼）调节肿瘤微环境具有协同效应，尤其是在化疗难治性BTC患者中。Raed Moh'd Taiseer Al-Rajabi等正在开展一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在探索瑞戈非尼+度伐利尤单抗（MEDI4736）治疗化疗难治性晚期胆道癌的疗效和安全性[22]。该研究目前正在招募患者。
总结
晚期BTC系统治疗已迈向免疫治疗时代，但BTC患者的治疗需求仍远未被满足。“免疫+”方案百花齐放，联合策略的优化以进一步提高晚期BTC患者的治疗获益，将是晚期BTC免疫治疗未来的探索方向，而免疫联合化疗仍然是BTC研究一线的主流探索方案。
参考文献
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来源：肿瘤瞭望消化时讯
