摘要：当下，眼底领域基因治疗的发展如火如荼，呈现出欣欣向荣的景象。此次Euretina会议上，相关演讲报告引起听众浓厚的兴趣。来自美国内华达州雷诺市的Arshad M. Khanani教授分享了时下新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）基因治疗的发展现况，并接受《
编者按：当下，眼底领域基因治疗的发展如火如荼，呈现出欣欣向荣的景象。此次Euretina会议上，相关演讲报告引起听众浓厚的兴趣。来自美国内华达州雷诺市的Arshad M. Khanani教授分享了时下新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）基因治疗的发展现况，并接受《国际眼科时讯》的专访，表达了自己对基因治疗发展进程的看法。
“大家好，我是来自美国内华达州雷诺市Sierra Eye Associates和内华达大学雷诺医学院的Arshad M. Khanani教授，很高兴能通过这个机会和大家探讨基因治疗的发展。略表薄见，与诸君共勉。”
为何要大力发展基因治疗？
基因治疗首要回应的问题是，如果有疗效良好的玻璃体内注射药物，为什么还需要基因治疗？根据美国视网膜专科医师协会以及其他研究调查发现，目前AMD等眼底疾病面临的真正需求是提供一种作用持久的药物。目前即使有法瑞西单抗、阿柏西普这样的新型抗VEGF药物，大多数患者也需要每2~3个月注射一次。此外，在真实世界临床诊疗过程中，疗效方面的数据并不如在临床试验中那般理想，其中部分原因是治疗不足。而基因疗法提供了一个持续释放抗VEGF药物的平台，这样能长期稳定控制解剖结构，从而获得更好的临床效果，减轻治疗负担。
基因治疗面临哪些挑战与困境？
当然基因治疗也面临着诸多问题。比如在提供基因治疗时，视网膜下、脉络膜上腔或玻璃体腔内注药手段孰优孰劣？基因治疗的安全性如何？在过去的5~10年里，我们开展了多个项目，研究基因治疗之于常见视网膜疾病，如nAMD，对其分别使用了视网膜下、玻璃体腔内和脉络膜上腔注药，在预防和预计的副作用方面收获颇多。就视网膜下注射而言，似乎非常安全，虽然我们确实观察到基因治疗部位的水泡区域发生色素变化，但可以通过将水泡置于下方来减轻，这样基因治疗药物就不会进入黄斑。通常视网膜下手术不需要比常规玻璃体切除术更多的预防措施。就玻璃体腔内基因治疗而言，由于载体会进入眼睛的各个部位，我们需要确保使用尽可能低的剂量，以及更具有视网膜特异性的载体，并且需要足够的预防措施。在控制炎症方面，糖皮质激素效果最好，但在预防炎症方面效果见乏，故现在大多数项目聚焦于预防眼内炎症的眼药水的研究开发。因此，我认为现下我们已经能够显著提高玻璃体内基因治疗的安全性。对于脉络膜上腔基因治疗注药，我们也具备了其应用前景的证据。研究观察到注射部位出现巩膜外层炎的迹象，通常与视力丧失无关。因此可以继续改进以上的治疗方式，使用最低剂量、最佳载体和适当的预防措施，为常见视网膜疾病患者提供安全的基因治疗。
基因治疗如何实现个性化治疗？
还有一个常见的问题是，nAMD是一种异质性疾病，那么如何来确定基因疗法对正在治疗的这部分患者有效呢？基因疗法主要是通过转染眼内的细胞，尤其是视网膜细胞，来持续产生抗VEGF的效果。根据基因疗法的不同——阿柏西普或包括VEGF-C干扰mRNA在内的双重转基因——将会获得一定程度的抗VEGF效果。如果患者的需求高于此，则仍需要补充注射，但负担会大大降低。对于需求低于其产生效果的患者，将无需注射。所以问题不在于是否要在广泛的人群中使用基因疗法，而应注重只有在安全的情况下才会使用它，不仅能减轻高需求患者的负担，也能减轻低需求患者的负担。这就是我认为基因疗法在治疗广泛患者群体中的潜力所在。但同样，由于目前已经有很好的玻璃体内抗VEGF药物，因此要求基因治疗也必须具有良好的临床安全性，否则没有人会使用这种治疗。我认为，在此领域，应该积极寻找安全的基因疗法，以便改善治疗结果、延缓视力损伤进展、减轻患者治疗负担。
基因治疗发展现状如何？
审视当前基因治疗的发展，我们有三大令人振奋的项目——其中一项（RGX）已进入III期，另外两项也即将进入III期。其中，ABB-RGX-314是进展最快的一个。它是一种视网膜下基因疗法，目前正处于ATMOSPHERE和ASCENTIII期研究中。紧随其后的是ixo-vec或ADVM-022，这是一种玻璃体内基因疗法，利用7m8载体产生针对阿柏西普的转基因，该项目目前正处于LUNA II期研究中。最后一个是4D-150，目前正在I/II期的PRISM研究中。它是一种双转基因疗法，既包含针对阿柏西普的转基因，也包含针对VEGF-C的转基因。
“我对基因治疗在控制如nAMD等常见视网膜疾病方面的前景充满期待。希望在未来五年内，能为那些因常见视网膜疾病而需终身注射药物的患者提供基因治疗选择。这不仅会减轻他们的治疗负担，还有望改变疾病进程，将对患者产生深远影响，为患者带来更好的治疗效果。”
来源：小刘讲科学
