摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，杰克逊实验室Jennifer Trowbridge博士作为科学项目联合主席，在备受期待
编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，杰克逊实验室Jennifer Trowbridge博士作为科学项目联合主席，在备受期待的“Best of ASH”环节中回顾并总结了本次大会在恶性血液病研究领域所呈现的亮点内容，不仅代表了当前血液学研究的最前沿动态，也预示着未来该领域的发展方向与潜在突破。《血液时讯》特整理成文，以期与广大读者共享这场学术盛宴的丰硕成果。
克隆性造血中的克隆选择与新机制
01
体内条形码CRISPR-Cas9筛选技术鉴定出Ncoa4介导的铁蛋白自噬是TET2缺陷型造血过程中的一种依赖性机制（摘要号：188）
TET2基因突变在血液系统恶性肿瘤中颇为常见，然而，关于这些突变细胞如何存活并增殖的具体机制，目前医学界尚未完全明晰。Justin C.T. Loke团队成功运用条形码CRISPR-Cas9筛选技术，深入揭示了TET2缺陷造血干/祖细胞（HSPCs）的遗传依赖性。该项研究巧妙地突破了传统体内CRISPR筛选技术的局限性，创新性地采用带有条形码的单向导RNA（sgRNA），来追踪TET2缺失模型下特定克隆的适应性和扩展情况，从而提供了前所未有的深刻洞察。
铁蛋白自噬是指通过溶酶体降解铁蛋白以释放铁的过程，它在维持线粒体功能方面发挥着举足轻重的作用。研究发现，NCOA4作为铁蛋白自噬过程的关键调控因子，在TET2缺陷HSPCs的遗传依赖性中扮演着至关重要的角色。在TET2缺陷的细胞中，NCOA4介导的铁蛋白自噬显著促进了线粒体ATP的生成，这一过程对于维持克隆的适应性和扩展至关重要。当NCOA4缺失时，这些克隆的增殖能力受到明显抑制，存活率也大幅下降，进一步强调了NCOA4作为潜在“合成致死”靶点的重要性。
具体而言，研究中设计了一套条形码CRISPR-Cas9筛选方案，该方案涵盖了一个包含超过2000个基因的条形码CRISPR-Cas9库，并结合了尖端的sgRNA跟踪技术，从而能够以前所未有的高分辨率监测TET2野生型及缺失模型中的克隆行为。通过对克隆数量和规模进行详尽的比较分析，发现TET2缺失的细胞展现出了独特的克隆动态变化。特别是当NCOA4被删除时，TET2缺陷克隆的扩展受到了显著抑制，而野生型克隆则未受影响。这一发现提示我们NCOA4在TET2缺陷细胞中的重要性。
为了进一步验证，研究者进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，TET2缺陷的造血干/祖细胞对铁蛋白自噬途径的依赖性显著增加。当NCOA4缺失时，这些途径受到破坏，导致线粒体功能障碍及竞争适应性的丧失。功能验证实验则进一步强调了NCOA4在维持能量代谢中的关键作用：靶向NCOA4可显著减少TET2缺陷细胞中的线粒体ATP生成。除了NCOA4之外，还识别了其他可能影响TET2缺陷环境中克隆规模和数量的候选基因。这些基因在未来有可能成为辅助治疗的新靶点。
值得注意的是，传统CRISPR筛选方法主要关注克隆数量的变化，可能会忽视与克隆适应性相关的重要依赖性，而通过引入条形码sgRNA，成功检测到克隆行为的细微变化，如规模和竞争优势的转变，从而提供了更全面的TET2突变造血遗传景观的见解。
因此，NCOA4作为关键依赖性的识别为TET2突变驱动的克隆性造血和血液系统恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗机会。通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬，有望选择性地靶向TET2缺陷细胞，而对正常HSPCs的影响较小。这一策略有望被整合到相关疾病的治疗体系中，以减轻疾病负担，同时最大限度地降低毒性。
02
DNMT3A通过非DNA甲基化途径的端粒调控来控制造血干细胞（摘要号：25）
Infencia Xavier Raj团队主导的最新研究深入探讨了DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在造血干细胞调控中非DNA甲基化机制的关键作用。该研究表明，即便在不涉及DNMT3A的传统DNA甲基化功能的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍表现出显著的扩增现象，体现了存在其他调控途径在调控干细胞动态和适应性方面发挥着重要作用。
研究结果揭示了几个重要发现：首先，DNMT3A缺失的HSC拥有更长的端粒，这一特征与其增强的自我更新能力和功能直接相关。这表明端粒长度是决定HSC竞争优势的关键因素之一，对其再生能力具有显著影响。其次，在端粒酶依赖的背景下，缺失DNMT3A的HSC获得了明显的竞争优势，这进一步证实了端粒生物学与干细胞调控之间存在密切的相互作用。此外，研究还强调，DNMT3A的功能不仅局限于其甲基转移酶活性，而是能够通过新的途径来调节干细胞的分化和增殖。竞争性移植实验显示，即使在甲基转移酶活性部分或完全丧失的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍保持了卓越的功能适应性，凸显了DNMT3A改变所带来的端粒相关优势的强大作用。
因此，该项研究为探索以端粒为中心的治疗干预措施在血液恶性肿瘤或干细胞功能障碍等病症中的应用提供了重要启示。同时，它也提出了关于DNMT3A所调控的替代分子途径的关键问题，这些途径可能揭示新的治疗靶点，从而进一步推动干细胞治疗方法的发展，为生物学及转化应用的深入理解开辟了新的道路。
03
工程化端粒酶RNA组分（eTERC）：一种潜在的长非编码RNA（lncRNA）药物，用于延长先天性角化不良患者干细胞的复制寿命和端粒长度（摘要号：443）
Neha Nagpal与Suneet Agarwal的研究深入探索了eTERC在治疗端粒生物学相关疾病，尤其是先天性角化不良（DKC）方面的潜力。研究指出，通过有效增强端粒长度，eTERC可为缓解由端粒功能缺失引发的疾病提供一种创新的治疗策略。
TERC的缺失与多种疾病密切相关，包括但不限于骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征/白血病、肺纤维化以及肝病等。因此，恢复TERC的功能对于治疗这些疾病至关重要。然而，传统的体外转录（IVT）TERC方法存在局限性，如RNA易降解、折叠不正确以及亚细胞定位错误等，这些问题限制了其有效延长端粒长度的能力，凸显了改进RNA设计的迫切需求。
这项研究中，通过将eTERC瞬时引入DKC患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）中，成功恢复了端粒酶活性，并显著增加了端粒长度。这一结果表明，eTERC可以功能性地整合到端粒酶复合物中，实现了在端粒延长方面的突破。此外，eTERC在增强干细胞端粒长度和复制能力方面展现出了体外（ex vivo）细胞治疗的巨大潜力，不仅为DKC治疗提供了新的思路，还可能拓展至其他与端粒功能相关的疾病领域，具有广泛的应用前景。
综上，eTERC可作为治疗端粒相关疾病的变革性工具，为恢复端粒功能、改善DKC等遗传疾病开辟了一条创新的RNA基因治疗路径。
急性髓系白血病的新兴治疗策略
01
靶向蛋白质降解揭示MECOM在高危急性髓系白血病中通过CEBPA位点抑制分化的作用（摘要号：953）
Zeng团队的研究深入剖析了MDS1和EVI1复杂基因（MECOM）在急性髓系白血病（AML）中发挥的关键作用，揭示了其推动侵袭性、干细胞样分子程序的重要机制。该团队利用CRISPR-Cas9技术全面展示了干扰MECOM调控通路以改善AML临床结局的治疗潜力。
AML细胞具有异质性特征，其中原始的干细胞样表达程序与较差生存率密切相关。MECOM、GATA2等特定的基因改变定义为AML的高危亚组，这些患者表现出尤为侵袭性的疾病特征。通过CRISPR-Cas9筛选，研究团队鉴定了MECOM在AML细胞中直接调控的顺式调控元件（CREs），并发现其中一个特定的CEBPA顺式调控元件受到MECOM的抑制，从而维持了AML细胞的高危、干细胞样状态。
进一步研究表明，靶向MECOM抑制的CEBPA顺式调控元件可以重新激活CEBPA的表达，进而促进AML细胞的分化。体内模型显示，这一干预措施显著降低了白血病细胞负荷，并伴随着分化标志物的改善。此外，来自原发AML患者样本的数据也证实了MECOM对CEBPA的抑制作用在不同AML亚型中具有一致性。通过重激活CEBPA顺式调控元件，观察到CD34表达的提高，进一步支持了其在靶向AML干细胞样状态中的治疗相关性。
综上所述，该研究成果为探索MECOM靶向疗法在AML中的应用提供了坚实的理论基础和实践框架，为攻克高危AML开辟了创新性的治疗路径，有望为改善患者预后提供新的策略和方法。
02
针对突变型钙网蛋白肿瘤的首创CAR-T疗法的开发及其在相关人体组织环境中的评估（摘要号：871）
在针对由钙网蛋白突变（mutCALR）驱动的骨髓性肿瘤的研究中，CAR-T细胞疗法展现了令人瞩目的成果，标志着精准免疫治疗领域的重要进步。该研究表明，CAR-T细胞疗法不仅具有高度特异性和高效性，而且能够与现有的治疗方法协同作用，为耐药病例提供了新的治疗选择。
首先，CAR-T细胞疗法展示了其选择性清除携带mutCALR的造血干细胞的能力，在不同等位基因频率背景下，实现了60%～70%的杀伤效率。这一高特异性与高效性意味着该疗法能够在不损害正常组织的情况下，有效地靶向并消除肿瘤细胞，从而提高治疗的安全性和有效性。
其次，研究发现艾曲波帕在增强mutCALR/TPO-R表达方面表现出显著优势，这与罗普司亭的作用形成对比。艾曲波帕的应用不仅提升了CAR-T细胞对mutCALR阳性细胞的识别和攻击能力，还在治疗晚期骨髓纤维化（加速期和急变期；AP/BP MF）中提高了整体疗效。
此外，正在接受JAK抑制剂治疗患者的CAR-T细胞仍保留其功能性，这提示了CAR-T疗法在耐药病例中的潜在应用价值。对于那些对传统治疗反应不佳或产生耐药性的患者，CAR-T细胞疗法可成为一种有效的补充手段，整合到现有的治疗方案中，提供更多的治疗选项。
最后，mutCALR被鉴定为一种肿瘤特异性新抗原，是目前处于I期临床试验中的单克隆抗体和双特异性T细胞疗法的有价值靶点。这一发现强调了mutCALR在精准医学中的重要性，并为开发更高效的个性化治疗策略奠定了基础。
综上所述，这项研究不仅证明了CAR-T细胞疗法在mutCALR驱动型肿瘤治疗方面的潜力，还为未来探索更多基于免疫治疗的创新疗法提供了重要的参考依据。随着研究的深入和技术的进步，相信针对mutCALR的CAR-T细胞疗法将为这类疾病患者带来更为光明的治疗前景。
多发性骨髓瘤和骨髓增殖性肿瘤的预防和干预治疗
01
达雷妥尤单抗单药治疗与积极监测在高危冒烟型多发性骨髓瘤患者中的比较：AQUILA研究的主要结果（摘要号：773）
Meletios-Athanassios Dimopoulos团队开展的AQUILA研究，为我们提供了关于高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）管理的重要见解。AQUILA研究是一项大型的随机III期临床试验，其核心目的在于对比达雷妥尤单抗（DARA）单药治疗与积极监测两种策略在高危SMM患者中的应用效果，并着重评估二者对疾病进展状况以及安全性方面的影响。
研究于23个国家的124个医疗中心招募了390例患者，随机分配接受DARA单药治疗或积极监测。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总体缓解率（ORR）、转为多发性骨髓瘤的一线治疗时间以及安全性。
研究显示，与积极监测组相比，接受DARA治疗的患者其疾病进展风险降低约50%（HR：0.49；95%CI：0.36–0.67），中位PFS尚未达到，而积极监测组中位PFS为41.5个月。此外，DARA组显著减少了根据SLiM-CRAB标准所定义的骨病以及其他疾病相关事件的发生。安全性方面，DARA组仅有5.7%的患者因不良事件停止治疗。其中，较为常见的不良事件主要包括高血压（5.7%）和肺炎（3.6%），未发现新的安全性问题。
综上所述，AQUILA强调了DARA在延缓高危惰性多发性骨髓瘤进展过程中的潜力，为该疾病领域提供了一种极为重要的治疗选择。同时，该研究也进一步支持了早期干预SMM的益处，并确保了治疗的安全性和耐受性。这些发现为优化患者管理方案提供了强有力的证据，有望推动高危SMM治疗策略的进一步发展。
淋巴细胞白血病和淋巴瘤的标准治疗考虑因素
01
固定疗程的阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗，与化疗免疫疗法在慢性淋巴细胞白血病一线治疗中的比较：多中心、开放标签、随机、III期AMPLIFY试验的中期分析（摘要号：1009）
在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗进程中，Jennifer R. Brown团队开展的AMPLIFY试验具有里程碑式的重要意义，其为CLL治疗领域带来了关键的进展。AMPLIFY试验作为一项III期研究，致力于全面对比不同治疗方案在CLL治疗中的疗效与安全性。具体而言，该研究将两种固定疗程治疗方案，即阿可替尼（acalabrutinib）、维奈克拉（venetoclax）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）联合治疗方案（AVO）以及阿可替尼和维奈克拉联合治疗方案（AV），与传统的化学免疫疗法（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗[FCR]/苯达莫司汀+利妥昔单抗[BR]）进行了深入比较。
研究显示，AV和AVO方案在PFS和OS方面均展现出相较于传统疗法的显著优势。在PFS方面，AV组的HR达到0.65（95%CI：0.30-0.87，P=0.0038），AVO组的HR更是低至0.42（95%CI：0.30-0.59，P
安全性方面，AV和AVO方案展现出了良好的耐受性。尤为重要的是，其心脏不良事件的发生率较低，这一特性成功地解决了以往BTK抑制剂的相关缺点，使得AV和AVO方案能够适用于更为广泛的患者群体，为不同病情和身体状况的患者提供了可行的治疗选择。
综上所述，AMPLIFY试验的研究意义深远而重大，强调了以固定疗程为目标的靶向治疗策略在实现CLL患者持续缓解病情的同时，能够显著降低长期毒性风险。这一有力的证据进一步巩固了靶向疗法在重塑初治CLL标准治疗模式中的核心地位，为未来CLL治疗策略的优化和发展提供了坚实的依据，有望推动临床实践朝着更精准、更有效的方向迈进。
02
伊布替尼联合利妥昔单抗方案在既往未经治疗的老年套细胞淋巴瘤患者中优于利妥昔单抗联合化疗方案：ENRICH研究结果（摘要号：235）
David John Lewis团队主导的ENRICH研究是一项重要的III期随机研究，深入探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与免疫化疗（R-化疗）在未经治疗的老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效和安全性，旨在针对这一侵袭性淋巴瘤，特别是老年患者的治疗策略提供详尽且优化的数据支持。
研究显示，IR方案在延长PFS方面展现出了显著优势：与R－化疗相比，IR组中位PFS达65.3个月，而R-化疗组为42.4个月，彰显了IR方案在控制疾病进展方面的潜力。在安全性方面，IR方案的不良事件特征与伊布替尼的已知副作用一致，但相较于R－化疗，其血液毒性更低，显著减少了贫血、白细胞减少等副作用的发生。这对于体质较弱、更易受化疗毒性影响的老年患者而言尤为重要。同时，在生活质量（QOL）方面，IR组患者在治疗初期即表现出明显改善，并持续至整个治疗过程中。与R-化疗相比，IR组在减轻治疗相关疲劳、疼痛及生活干扰方面展现出显著优势，有望优化老年患者的治疗体验。此外，IR方案在多种患者群体中均表现出一致的疗效，尤其在非母细胞样和Ki67指数较低的患者中显得尤为突出，通常这些患者预后较差，但在IR方案治疗下仍能获得显著的生存获益和生活质量改善。在R-CHOP方案亚组中，IR的疗效尤为显著，与苯达莫司汀-R亚组相比，其PFS显著延长，提示不同的初始治疗方案可能会影响后续治疗的疗效。
因此，ENRICH试验的结果不仅肯定了IR方案在未经治老年MCL患者中的潜在标准治疗地位，更在延长PFS、降低毒性及改善生活质量方面提供了全新的治疗选择，不仅为未来IR方案的广泛推广奠定了坚实基础，同时也推动了对MCL高危患者更安全、更有效治疗方法的深入探索。
03
成人复发/难治性转化性惰性淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T细胞疗法的真实世界结果（摘要号：524）
Swetha Kambhampati Thiruvengadam团队开展的这项研究，为我们揭示了CD19 CAR-T细胞疗法在治疗转化型惰性非霍奇金淋巴瘤（tiNHL）患者中的变革性潜力。tiNHL作为高风险亚组，源于惰性非霍奇金淋巴瘤向侵袭性大B细胞淋巴瘤的恶性进展，患者常常面临疾病控制效果差、化疗耐药以及OS较低的挑战。
研究结果表明，在CD19 CAR-T治疗后，tiNHL患者实现了比原发性aLBCL更高的CR率，且PFS和OS与原发性病例相当，表明CD19 CAR-T疗法在该类患者中具有显著的疗效。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的出现时间更晚，严重程度更低，且ICANS相关的糖皮质激素需求较低，进一步证实了CD19 CAR-T疗法的良好安全性。
此外，该研究还确定了影响CD19 CAR-T治疗PFS的关键风险因素，包括乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、晚期疾病状态、≥3线的既往治疗方案、近期苯达莫司汀治疗史、中枢神经系统（CNS）受累以及桥接治疗。这些风险因素的识别为临床医生提供了优化患者管理的重要指导。
总体而言，这项研究进一步巩固了CD19 CAR-T疗法在满足tiNHL患者未被满足治疗需求中的关键作用，尤其是对于那些不具备上述不良风险因素的患者，CD19 CAR-T疗法展现出显著的治疗优势。
总 结
在本次“Best of ASH”环节中，对一系列推动血液系统恶性肿瘤管理进程的重要研究进行了全面且深入的回顾。这些研究着重凸显了靶向疗法以及创新药物组合所蕴含的变革性潜力，它们在改善疗效方面取得了令人瞩目的显著成果，为血液系统恶性肿瘤患者的治疗带来了新的希望与可能。
与此同时，众多研究团队高度关注并突出了降低治疗相关毒性的重要意义，且预防性策略与早期干预理念正逐步融入临床实践的主流，这些趋势深刻体现了血液学领域向精准医学方向转变的决心。未来治疗决策有望更加优先考量疗效与患者生活质量之间的平衡，力求在确保疾病有效控制的同时，最大程度减轻患者因治疗而承受的负担，提升其生活品质。
这些研究成果不仅为将前沿研究成果整合至日常临床实践提供了清晰明确的路径，更为构建以患者结局和福祉为首要考量、高度个性化的治疗模式奠定了坚实的基础，对未来领域治疗和管理具有深远的指导意义。
来源：肿瘤瞭望