激酶抑制剂如何设计？可从FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂找灵感

摘要：截至2024年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准82种小分子蛋白激酶抑制剂上市。这些抑制剂大约靶向50种激酶，覆盖了真核蛋白激酶组的TK、TKL、STE、CMGC和AGC中的20个家族，以及非典型蛋白激酶的PIKK家族。

截至2024年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准82种小分子蛋白激酶抑制剂上市。这些抑制剂大约靶向50种激酶，覆盖了真核蛋白激酶组的TK、TKL、STE、CMGC和AGC中的20个家族，以及非典型蛋白激酶的PIKK家族。

其中有62种主要靶向酪氨酸激酶TK。EGFR和JAK家族获批抑制剂数量最多，各有10种，其次是VEGFR家族，有8种抑制剂获批上市。

除此之外，脂质激酶家族PI3K已有7款药物获批上市（截止2024年11月）。

这些抑制剂可以用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、白血病等各种癌症，以及特应性皮炎、类风湿性关节炎和银屑病等炎症性疾病。

庞大的蛋白激酶家族

蛋白激酶催化蛋白质磷酸化修饰的酶，将ATP末端磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸、苏氨酸或丝氨酸残基上。蛋白磷酸化激活多种信号转导，参与调控细胞生长、分化、稳态和死亡等一系列生物过程。经过二十多年的沉沉浮浮，激酶已成为药物发现的重要靶点。

按照被磷酸化的底部蛋白的氨基酸残基种类，可以将激酶分为5大类：酪氨酸激酶（TK）、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶、色氨酸激酶和天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。

Manning等人于2002年在Nature发表了一篇具有里程碑意义的综述文章，认为人类基因组约编码518种蛋白激酶，其中478种属于传统真核蛋白激酶（ePKs，具有保守的催化结构域）和40种非典型蛋白激酶（aPKs，与ePKs在序列上没有明显的相似性，但具有蛋白激酶的功能）。这些激酶具有相似的三维结构，均有ATP结合域，可据此设计高效的激酶抑制剂。

以此为基础，Manning等人开发了KinBase数据库，根据激酶催化结构域的序列，将538种蛋白激酶按组、家族和亚家族三个维度进行分类，主要包括TK、TKL、STE、CK1、AGC、CaMK、CMGC等组。对人类蛋白激酶进行全面的分类和注释极大地促进了激酶和信号通路研究以及激酶药物发现。

82种FDA批准上市的激酶抑制剂

截至2024年9月，美国FDA已批准82种小分子蛋白激酶抑制剂（SMKIs）上市。其中受体酪氨酸激酶抑制剂有41种，非受体酪氨酸激酶抑制剂有21种，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂16种，靶向双特异性激酶（MEK1/2）抑制剂有4种。

其中68种药物用于治疗肿瘤，14种药物用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、斑秃和溃疡性结肠炎）及骨髓纤维化、青光眼等。有26种激酶抑制剂可用于治疗多种疾病。

82种经FDA获批的SMKIs

82种经FDA获批的SMKIs主要靶向21个激酶家族，约占激酶组的20%。TK激酶组最受青睐，共有62种抑制剂靶向其15个激酶家族的30多种激酶蛋白。首先EGFR/HER和JAK激酶家族SMKIs数量最多，分别有10种上市。其次血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族也受到广泛关注，已有8种SMKIs上市。