摘要：自1963年葡萄糖激酶（GK）首次被发现以来，六十年探索已证实，GK作为人体重要的葡萄糖传感器，在血糖稳态调控中发挥着核心作用。以GK为靶点研发的葡萄糖激酶激活剂（GKA），成为全新机制的2型糖尿病（T2DM）治疗选择。近20余年，GKA研发如火如荼，目前唯有
自1963年葡萄糖激酶（GK）首次被发现以来，六十年探索已证实，GK作为人体重要的葡萄糖传感器，在血糖稳态调控中发挥着核心作用。以GK为靶点研发的葡萄糖激酶激活剂（GKA），成为全新机制的2型糖尿病（T2DM）治疗选择。近20余年，GKA研发如火如荼，目前唯有多格列艾汀成功上市。作为全球首款、中国原创的GKA类口服降糖药物，多格列艾汀领先成药、独具匠心，为糖尿病管理提供“新一类”降糖药物。
为帮助更多临床医生更好地了解GKA，2024年10月12日，在第十五届天津糖尿病学术会议主会场，上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授发表主题演讲“中国原创GKA开辟研究型创新之路”，回首GK全新靶点探索历程，阐述多格列艾汀独特的酶动力学特征及作用机制。现摘取其中精彩内容进行报道，以飨读者。
揭开GK“稳糖”之谜：全新靶点，经久探索
01GK探索历程回顾
回首GK探索之路，六十年研究步履不停，逐渐揭开GK作为“葡萄糖传感器”的秘密。1963年，人类首次在动物肝脏中发现GK，并发现其在肝脏葡萄糖代谢中发挥着关键作用[1]。但胰腺中GK含量远低于肝脏，确认胰腺中存在GK困难重重。直至1968年方法学突破，Franz Matschinsky教授及其同事通过定量组织化学分析方法，确认动物胰岛中存在GK[2,3]。
而从动物到人类研究又经历了十余年，1984~1986年，确认人胰岛中存在GK，并提出GK作为葡萄糖感受器的假说[4,5]。1993~2010年，GK作为葡萄糖传感器的多项遗传学证据相继发表，包括GK失活突变致MODY2糖尿病、GK激活突变致高胰岛素血症性低血糖、确认GK为T2DM易感基因等，GK作为葡萄糖传感器的概念因而得以确立[6-9]。
02GK“稳糖”机制阐明
正常生理状态下，人体血糖水平稳定在3.9~6.1 mmol/L，称之为血糖稳态。GK是人体重要的葡萄糖传感器，决定了内分泌细胞中血糖调控激素的分泌和肝糖原生成的葡萄糖阈值，在维持人体血糖稳态中发挥核心作用[10]。
现已清楚地阐明，GK分布在胰腺、肝脏和肠道等血糖调控核心器官，能够感知葡萄糖浓度变化，将葡萄糖信号转换为各器官的协同响应，启动三大核心调糖器官的“自主调节”，开启降糖或升糖机制，维持血糖稳态（图1）[10-12]。
葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞的GK发挥作用，启动葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），促使β细胞胰岛素释放增加。葡萄糖浓度>5.5 mmol/L时，肠道L细胞的GK发挥作用，启动GLP-1分泌。葡萄糖浓度>10 mmol/L时，肝脏GK从细胞核中释放，将葡萄糖转化为糖原。相反，葡萄糖浓度，GK调控的β细胞胰岛素分泌仅维持在基础水平，胰岛α细胞的GK活性迅速下降，增加胰高糖素分泌，同时肝脏内肝糖原分解转化成葡萄糖增加，维持血糖在不低于3.9 mmol/L的生理范围。图1. GK“稳糖”机制
03T2DM患者GK功能受损
GK在感知血糖水平变化并及时调控血糖稳态自主调节方面发挥着关键作用，其功能一旦受损，可能导致血糖稳态失调。人体基础研究显示，T2DM患者胰岛β细胞与肝细胞中GK表达量显著下降约40%，肝细胞中GK活性下降50%（图2），GK功能显著降低，核心靶器官的葡萄糖敏感性随之下降，从而血糖稳态自主调节机制失常，血糖失稳态，表现为血糖升高[13-15]。
图2. T2DM患者存在GK损伤
随着人们对GK病理生理作用的了解不断深入，以GK作为全新靶点的糖尿病药物研发逐渐成为热点，经20余年艰辛探索之后终结出硕果——全球首个GKA多格列艾汀于2022年在中国获批上市。
中国原创GKA脱颖而出：领先成药，独具匠心
2003年，Science发表了GKA通过激活GK治疗T2DM的探索性研究，首次确认GKA可增加GK酶活性，并指出GKA这一全新的降糖方法对于纠正受损的胰岛素分泌和过多肝糖输出都将产生积极作用[16]。近20余年，GKA研发火热进行，GK药物靶点专利申请超过100项，其中多格列艾汀首先顺利进入Ⅲ期临床、并成功上市，成为全球首个也是目前唯一一个GKA口服降糖药。
01多格列艾汀独特的酶动力学特征使其脱颖而出
GKA类药物研发并非一帆风顺，实际上大多数研究因低血糖发生率高、初始降糖效果随时间延长而逐渐丧失、血脂代谢异常等问题折戟沉沙，止步于Ⅱ期临床。经过探索分析，研究者发现GKA的酶动力学特征起着关键作用，而不同GKA药物之间的酶动力学特征存在明显差异[17]。
多格列艾汀独特的酶动力学参数使其在众多GKA中脱颖而出。多格列艾汀为GK异位变构调节剂，通过降低GK对葡萄糖的表观Km值（S0.5）和提高GK的酶反应最大速度（Vmax）来增加GK与其底物（葡萄糖）的亲和力，提高GK葡萄糖代谢的催化效率，具有良好的酶动力学特征。多格列艾汀对希尔系数的影响较小，保持了GK与葡萄糖之间动力学上的协同性，对GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性，在高血糖时能发挥良好的降糖疗效，在血糖水平较低时减缓葡萄糖代谢，从而降低了低血糖风险[18]。
多格列艾汀独特的酶动力学优势已得到越来越多的研究验证。2023年ADA会议报道的一项新研究采用分子动力学分析评价不同GKA与GK的结合情况，结果显示，T2DM供体胰岛在高葡萄糖刺激下的GSIS阈值右移和/或GSIS最大速率（Vmax）降低，多格列艾汀可改善T2DM患者受损的GSIS，使葡萄糖阈值左移和增加Vmax，激活GK呈葡萄糖浓度依赖性；而MK-0941（一款早期研发失败的GKA）与GK结合的亲和力过强，在非常低的葡萄糖浓度下即刺激胰岛素过量分泌，对高葡萄糖反应不敏感（图3）[19]。该结果支持多格列艾汀对GK酶的激活适中，改善T2DM患者胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性。
图3. 多格列艾汀改善T2DM患者胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性
02全新作用机制：多格列艾汀增强GK活性，改善血糖稳态自主调节
不同于现有其他降糖药物，多格列艾汀具有全新作用机制，通过葡萄糖浓度依赖方式结合GK，帮助改善血糖稳态。作为异位变构GK全激活剂，多格列艾汀作用于胰岛、肝脏以及肠道内分泌细胞等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，启动“肝-胰-肠”三循环敏锐协同，改善T2DM患者受损的GK功能，增加机体对血糖变化的感知能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌能力以及肝糖原合成，改善T2DM患者血糖稳态（图4）[22,23]。
图4. 多格列艾汀作用机制
结语
多格列艾汀研发源于60年前GK的发现，诠释了从基础到临床、从靶点到成药的经典过程。六十年探索证实，GK作为葡萄糖传感器，可感知血糖浓度变化，适时调动“肝-胰-肠”三循环作用的“开关”，在维持血糖稳态中发挥核心作用。在研发的众多GKA中，多格列艾汀凭借独特的酶动力学参数脱颖而出，呈葡萄糖浓度依赖性作用，对GK酶的激活适中，低血糖风险低。中国研究团队坚持研究型开发，在十年时间内开展了多格列艾汀从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期多项临床研究，彰显出中国药物研发对糖尿病治疗的贡献。目前，多格列艾汀治疗T2DM的疗效与安全性已在临床试验中被广泛验证，且被多部指南及共识纳入，为糖尿病治疗提供全新选择。
参考文献
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来源：国际糖尿病
