摘要：进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组罕见的遗传性疾病，以胆汁淤积性肝病和瘙痒为主要临床特征。瘙痒可严重降低患儿的生活质量，胆汁淤积性肝病进展还可导致肝硬化、终末期肝病、肝癌

基于此，本文特别邀请了华中科技大学同济医学院附属同济医院舒赛男教授对PEDFIC 1和PEDFIC 2两项关键研究进行深入解读，旨在提升临床医生对IBAT抑制剂疗效与安全性的认识，并为该类药物的临床应用奠定坚实基础。

专家简介

舒赛男 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

主任医师，医学博士，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童感染消化科主任，儿科学系副主任

中华医学会儿科学分会感染学组组长

中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会副主任委员

中华预防医学会微生态学分会委员

湖北省医学会儿科学分会消化学组组长

中华医学会感染病学分会儿童肝病和感染学组委员

《中华儿科杂志》、《临床儿科杂志》编委；《中国小儿急救医学》通讯编委；《中国实用儿科杂志》特邀编委，发表论文100余篇

PEDFIC 1研究：与安慰剂相比Odevixibat可有效降低PFIC患儿瘙痒和血清胆汁酸水平且耐受性良好

研究方法

已完成的PEDFIC 1是一项为期24周的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，纳入了62名于2018年5月16日至2020年7月28日期间分别在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和中东的33个研究中心确诊为PFIC1或PFIC2且伴有血清胆汁酸升高（≥100 μmol/L）和严重瘙痒病史（入组前14天内瘙痒评分≥2）的儿童。

研究将患者随机（1:1:1）分配到安慰剂组（n=20）、Odevixibat 40μg/kg/天（n=23）或Odevixibat 120μg/kg/天（n=19）治疗组。并根据PFIC类型（1或2）和年龄组（6个月至5岁、6至12岁和13至≤18岁）分层，以确保剂量方案之间的大致平衡（1:1:1）。

患者第1天在家中服用了第一剂研究药物，完成治疗期的患者可以选择在最后一次研究药物给药后28天参加随访，或者可以选择继续进行为期72周的开放标签扩展研究（PEDFIC 2，所有患者均接受120μg/kg/天的Odevixibat治疗）。服用方式可以是随餐用水吞服整粒胶囊或撒在软质食物上。

研究评估了两个不同的主要终点：一、24周内瘙痒评估阳性（PPAs，定义为ObsRO评估的抓挠评分≤1分或较基线下降≥1分）的患者比例；二、第24周时血清胆汁酸反应（定义为空腹血清胆汁酸或血清胆汁酸较基线降低≥70%或≤70μmol/L）的患者比例。主要终点也在预先指定的亚组分析中按PFIC类型进行评估。

安全性终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率。

基线特征

表1 患者人口统计学和基线特征

正常参考范围：0至10μmol/L；†基线测量值与用于确定资格的标准不同（即要符合资格，患者的血清胆汁酸水平必须为100μmol/L或更高；‡基线测量值与用于确定资格的标准不同（即要符合条件，护理人员观察到的患者每日最严重瘙痒评分必须在随机分组前2周内达到2或更高）；§正常参考范围因年龄和性别而异，但儿科的典型值在1至35U/L范围内；¶正常参考范围：1.2mg/dL或更低

研究结果

主要疗效终点

——相比于安慰剂，40和120 μg/kg/天的Odevixibat可有效降低PFIC1或PFIC2儿童的瘙痒和血清胆汁酸水平

在24周治疗期间，与安慰剂组相比，Odevixibat组（包括40μg/kg/天和120μg/kg/天剂量组）患者瘙痒症状改善有统计学意义。Odevixibat组*ObsRO瘙痒评估阳性的比例经模型调整后（最小二乘法）的平均值为55%（40μg/kg/天组为58%，120μg/kg/天组为52%），而安慰剂组为30%；Odevixibat组与安慰剂组相比，调整后的平均差异为25.0%（95%CI 8.5-41.5；p=0.0038；见图1A）。

图1A 24周内瘙痒评估阳性比例

*瘙痒评估阳性比例：PPA，即根据护理人员使用Albireo观察者报告结局[ObsRO]评估得出的抓挠评分≤1或降低≥1分的比例

在24周治疗后，与安慰剂组相比，Odevixibat组血清胆汁酸反应患者比例显著提高[安慰剂组，n=20，0%vs.Odevixibat组，n=42，33%（14例）；其中40 μg/kg/天剂量组，n=23，43%（10例）；120 μg/kg /天剂量组，n=19，21%（4例）]。Odevixibat组与安慰剂组的绝对比例差异为33.3%[精确95%CI 8.6–49.6；在考虑分层因素(PFIC类型)后，差异为30.7% (12.6–48.8； p=0.0030)，图1B]。

图1B 第24周时血清胆汁酸反应百分比

基于主要终点的亚组分析显示：

在治疗24周期间，对于PFIC1患者，Odevixibat组瘙痒评估阳性的平均比例似乎高于安慰剂组；在PFIC2患者中观察到相似的效果（图2A）。

图2A 24周内瘙痒评估阳性比例

第24周时，Odevixibat组PFIC1患者血清胆汁酸反应的比例为17%（2/12），PFIC2患者的比例为40%（12/30），而两个亚组中，安慰剂组患者均未出现血清胆汁酸反应（图2B）。

图2B 第24周时的血清胆汁酸反应

探索性终点

——Odevixibat治疗第4周，瘙痒评分和血清胆汁酸水平出现改善

据观察，接受Odevixibat治疗的患者到治疗第4周时瘙痒症状有所改善。所有Odevixibat组从基线到第21至24周ObsRO瘙痒评分的平均变化值为-1.11（标准差为1.20），而安慰剂组的平均变化值为-0.25（标准差为0.78）。经模型校正后，全部Odevixibat组与安慰剂组相比，在第21至24周时，其ObsRO瘙痒评分从基线变化的平均差异具有显著性（-0.68[95%CI -1.25～-0.11]；p=0.020）。

图3A 平均瘙痒评分变化

从接受Odevixibat治疗的第4周起，便观察到血清胆汁酸相对于基线水平发生了变化；在第12周以及第22至24周时，全Odevixibat组患者的平均血清胆汁酸浓度分别下降了110.5 μmol/L（标准差为165.3）和114.3 μmol/L（标准差为173.9），而安慰剂组患者的平均血清胆汁酸浓度则分别上升了7.4 μmol/L（标准差为101.4）和13.1 μmol/L（标准差为96.4）。

图3B 平均空腹血清胆汁酸浓度变化

安全性终点

——Odevixibat耐受性良好，两种剂量的Odevixibat安全性相似

Odevixibat组中83%（35/42）的患者未报告任何治疗中出现的不良事件（TEAE）；与安慰剂组类似（85%，17/20；表2）。Odevixibat不同剂量组之间的TEAEs总体发生率相似。大多数TEAE的严重程度为轻度或中度。

研究者认为，Odevixibat组33%（14/42）患者和安慰剂组15%（3/20）的患者发生了药物相关的TEAE（表2）。Odevixibat组10%（4/42）和安慰剂组5%（1/20）的患者报告了药物相关TEAE（腹泻或频繁排便）。

在Odevixibat 40μg/kg/天组中，1名患者报告了药物相关的TEAE（ALT和AST升高），但未导致剂量变化；该组中的第2名患者报告了2次药物相关的TEAE（胆红素升高），导致研究药物中断；第3名患者报告了药物相关的TEAE（ALT、AST和总胆红素升高），导致研究药物中断。

在Odevixibat 120μg/kg/天组中，1名患者报告了药物相关的TEAE（ALT升高），但未导致剂量变化；第2名患者报告了药物相关的TEAE（ALT、AST和总胆红素升高），导致研究药物中断；第3名患者报告了2次药物相关的TEAE（胆红素升高），导致研究药物中断。所有报告药物相关TEAE（ALT、AST或胆红素升高）的患者都完成了研究，除了Odevixibat 40μg/kg/天组中的1名患者因无法前往诊所而停药。

研究中没有患者减少剂量。Odevixibat 120 μg/kg/天组中1例患者由于药物相关的TEAE（腹泻）而停药。未发生死亡、与治疗相关的严重不良事件或与肝功能失代偿相关的TEAE。

表2 双盲治疗期间不良事件汇总

PEDFIC 2中期结果表明：Odevixibat在PFIC患者中具有持久改善瘙痒和血清胆汁酸水平的作用并且耐受性良好

图4 PEDFIC2研究概况

研究方法

PEDFIC 2是一项为期72周的、正在进行的、开放标签扩展研究，纳入69例经基因诊断为PFIC，且伴有血清胆汁酸升高（≥100 lmol/L），和明显的瘙痒(即PRUCISION瘙痒评分≥2)的患者，旨在评估Odevixibat在PFIC患者中的长期疗效和安全性。

研究将符合条件的患者分为队列1（n=53）和队列2（n=16）。队列1包括PFIC1或PFIC2患者（年龄0.5-18岁），这些患者在PEDFIC 1中接受了为期24周的Odevixibat（1A，40或120 μg/kg/天）或安慰剂（1B）治疗。队列2由新入组的任何年龄、任何PFIC类型的患者组成。

治疗期间所有患者均接受Odevixibat 120μg/kg/天治疗。PEDFIC 1研究（队列1A）中的患者最多接受48周的Odevixibat治疗，PEDFIC 2研究中开始使用Odevixibat的患者最多接受24周的治疗。出于耐受性问题，在治疗≥1周后，Odevixibat剂量可以降低至40μg/kg/天，并在认为临床适当时立即恢复到较高剂量。

本研究报告了截至2020年7月15日的数据，其中PEDFIC 2的第24周是分析的主要时间点。该中期分析的主要终点是血清胆汁酸（sBA）从基线到第22-24周的变化以及24周期间瘙痒评估阳性的比例（瘙痒评分较 PEDFIC 2基线下降 ≥1 分或评分 ≤1）。安全性监测包括评估治疗中出现的不良事件（TEAE）。此外，研究还以天然肝脏存活率作为临时补充分析进行评估。

基线特征

表3 PEDFIC1和PEDFIC2患者人口统计学和基线特征

†PEDFIC1基线数据适用于PEDFIC1中的所有患者。‡队列1A中的患者是在PEDFIC1中接受Odevixibat的患者亚组。§队列1B中的患者是在PEDFIC1中接受安慰剂的患者亚组。††AM和PM分数。

研究结果

主要疗效终点

——120μg/kg/天的Odevixibat与PFIC患者血清胆汁酸和瘙痒水平的持续降低相关

队列1A（n = 21）中，患者血清胆汁酸从PEDFIC 1基线到PEDFIC 2第22-24周的平均（SE）变化为-201μmol/L（38μmol/L），p＜0.0001；95% CI：-281μmol/L，-121μmol/L。队列1B（n=11）和队列2（n=5），患者血清胆汁酸从Odevixibat治疗开始到第22-24周的平均（SE）变化分别为-144 lmol/L （49 lmol/L）和-104 lmol/L （39 lmol/L）。所有队列的平均血清胆汁酸水平随时间的变化见图5A。

图5A PEDFIC1和PEDFIC2 24周期间血清胆汁酸变化

队列1A、队列1B和队列2中，PEDFIC 2治疗24周期间，患者水平瘙痒评估阳性（即改善）的平均（SE）比例分别为33%（7%）（n=26）、56%（11%）（n=11）和62%（20%）（n=5）。队列1A患者（n=26）从PEDFIC 1基线到PEDFIC 2第21-24周的每月瘙痒评分（基于ObsRO评估）的平均（SE）变化为-1.6（0.2）；p＜0.0001；95% CI：-2.0、-1.1。图5B显示所有队列随时间变化的瘙痒评分。

图5B PEDFIC1和PEDFIC2 24周期间瘙痒评分的变化

安全性终点

——Odevixibat耐受性良好，大多数TEAE为轻度或中度，未发生与药物相关的严重TEAE

在这项预先指定的PEDFIC 2数据中期分析中，72%（50/69）的患者报告了至少一种TEAE。其中，45例有轻度或中度TEAE。8名报告腹泻的患者中2名患者的腹泻可能或肯定与治疗相关。

4%（3例）患者因TEAE而停药（均与Odevixibat无关）；其中包括队列1B中1名胆汁淤积TEAE的患者，队列2中1名有慢性胰腺炎病史且TEAE为急性胰腺炎的患者，以及队列2中1名脾肿大、黄疸、食欲减退和体重减轻的TEAE患者。

29%（20/69）的患者报告了药物相关的TEAE，6%（4/69）经历了严重的TEAE，其中16%（3名）在队列1B中，6%（1名）在队列2中。所有严重的TEAE均被评估为与研究治疗无关，没有发生死亡。

3例患者接受剂量从120 μg/kg/天减少到40μg/kg/天（转氨酶和/或胆红素升高后，n=2；便秘TEAE后，n=1）；截至数据截止日期，2例患者继续服用该剂量，1例患者停用研究药物。

补充分析结果

——Odevixibat治疗6个月后有反应患者3年内均不需要进行肝移植，只有70%无反应者3年内不需要肝移植

Odevixibat治疗6个月时血清胆汁酸水平降低与长达3年的天然肝脏存活率密切相关，没有符合血清胆汁酸反应标准的患者接受肝移植；所有在第6个月时瘙痒评分降低≥1分的患者3年内未进行肝移植（图6）。

图6 根据Odevixibat治疗患者的血清胆汁酸反应（A）或瘙痒反应（B）类别确定的肝脏自体存活率

【专家点评】

PEDFIC 1和PEDFIC 2的中期结果为证实Odevixibat在PFIC治疗中的有效性和安全性提供了有力证据。

PEDFIC 1研究表明，相对于安慰剂，40和120μg/kg/天剂量的Odevixibat有效地减少了PFIC1或PFIC2儿童的瘙痒和血清胆汁酸水平，达到了两个主要疗效终点。这些改善效果迅速出现，并持续到第24周。未观察到意外的治疗相关TEAE，Odevixibat耐受性良好，两种剂量的Odevixibat安全性概况相似。然而，这些研究结果可能无法完全推广到所有具有这些特征的PFIC患者；因此，有必要对这些人群进行进一步研究。

正在进行的开放标签PEDFIC 2中期研究结果表明，120μg/kg/天的Odevixibat能够为PFIC患者提供持久的治疗效果。这些中期数据补充了先前的PEDFIC 1研究结果，并扩展到其他PFIC类型，观察到Odevixibat与血清胆汁酸的降低和瘙痒症状的改善相关。同样证实Odevixibat耐受性良好，大多数TEAE为轻度或中度，未发生与药物相关的严重TEAE。值得注意的是，PEDFIC 2是一项开放标签研究，没有对照组。但这些研究结果得到了随机、安慰剂对照的PEDFIC 1试验数据的支持。此外，一些亚组（例如PFIC3患者）的数量较少，但由于第二队列在数据截止时仍在招募中，这些亚组在最终分析中可能更多。

PFIC的两个潜在严重特征是胆汁淤积导致进行性肝损伤和持续的瘙痒。尽管外科手术可以降低血清胆汁酸水平和瘙痒，并延长患者生存时间，但其效果可能随时间减弱，许多患者在手术后会经历胆汁淤积或瘙痒复发。当PFIC患者出现晚期肝病、肝细胞癌或对超适应症药物治疗或胆道分流手术无反应的瘙痒时，会考虑进行肝移植。然而，肝移植并非对所有患者都具有治愈性。

瘙痒和血清胆汁酸的减少可使接受Odevixibat治疗的患者减少对分流手术的需求，避免此类手术及其可能的相关后果（例如手术并发症、永久性造口等）从而提高生活质量。此外，鉴于血清胆汁酸水平升高与进行性肝损伤有关，Odevixibat降低胆汁酸浓度也可能改善肝脏健康并延缓肝移植。因此，Odevixibat有可能延迟甚至预防这一患者群体的外科手术干预。

总之，这两项关键证据总体表明，Odevixibat作为一种非手术的新治疗选择，将为PFIC患者带来获益。

参考文献：

1.Thompson RJ, Arnell H, Artan R. Odevixibat treatment in progressive familial intrahepatic cholestasis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep；7(9):830-842.

2.Thompson RJ, Artan R, Baumann U. Interim results from an ongoing, open-label, single-arm trial of Odevixibat in progressive familial intrahepatic cholestasis. JHEP Rep. 2023 Apr 29；5(8):100782.

3.Jeyaraj, Rebecca., Maher, Eamonn R., & Kelly, Deirdre.. (2023). Paediatric research sets new standards for therapy in paediatric and adult cholestasis. The Lancet. Child & adolescent health.

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来源：健康养生高手