华西医院曹丹/赵成建/田伯乐团队通过临床研究及生物样本检测精准预测进展期胰腺癌免疫治疗的获益人群

摘要：四川大学华西医院腹部肿瘤病房曹丹教授、生物治疗全国重点实验室（四川大学）赵成建教授团队、胰腺外科田伯乐教授团队于2024年11月在Signal Transduction and Targeted Therapy发表文章“Spatial interactions

四川大学华西医院腹部肿瘤病房曹丹教授、生物治疗全国重点实验室（四川大学）赵成建教授团队、胰腺外科田伯乐教授团队于2024年11月在Signal Transduction and Targeted Therapy发表文章“Spatial interactions of immune cells as potential predictors to efficacy of toripalimab plus chemotherapy in locally advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase Ib/II trial”（点击二维码阅读原文）。研究团队发起了化疗联合PD-1单抗一线治疗进展期胰腺癌的临床研究，结合患者的生物样本，应用肿瘤免疫微环境多色免疫荧光染色技术CmTSA和人工智能空间分析，发现富集了“树突状细胞-T辅助细胞-细胞毒性T淋巴细胞”的免疫功能域及其空间相互作用可作为化疗联合免疫治疗的主要疗效预测因子。

进展期胰腺癌预后极差，化疗是其主要的标准治疗手段，但疗效仍不理想。由于胰腺癌具有十分特殊的肿瘤微环境特征，其对传统免疫治疗疗效不佳，免疫治疗一直面临诸多挑战和局限性。目前针对进展期胰腺癌所开展的化疗联合免疫治疗的临床研究也均显示出十分有限的疗效，化疗联合免疫治疗的有效性和安全性值得进一步临床验证。因此，团队发起化疗联合PD-1单抗治疗晚期胰腺癌的Investigator initiated trial (IIT)临床研究，来进一步探索其治疗价值。

研究提出了在化疗基础上联合PD-1单抗免疫治疗可能改善初治的进展期胰腺癌患者的预后，并提高疗效的思路，开展了一项Ib/II期前瞻性IIT临床研究。研究成功入组72例既往未经过系统治疗的晚期胰腺癌患者一线接受GnP方案化疗联合PD-1单抗免疫治疗，并对患者进行长期的安全性和生存随访，以及疗效评估。研究中，没有发现严重的治疗相关不良事件和4级免疫相关不良事件。72例患者中位总生存时间为8.9个月，客观有效率为33.3%，疾病控制率为90.3%。同时也分析了免疫相关的生物标志物，包括PD-L1表达、基因突变状态、外周血细胞因子水平和肿瘤组织的肿瘤免疫微环境的空间特征与疗效的相关性，并发现常规的生物标志物难以对体现疗效和未显示疗效者进行可靠地区分。因此，团队结合临床数据对患者的组织样本进行了全面地检测和分析，基于CmTSA技术既分析了肿瘤免疫微环境中的细胞成分，也同时揭示了这些细胞间的空间结构对疗效的预测作用，发现富集了树突状细胞-T辅助细胞-细胞毒性T淋巴细胞（DC-Th-CTL）免疫功能域及其空间相互作用可作为化疗联合免疫治疗的主要疗效预测因子。

该研究基于化疗联合免疫治疗用于进展期胰腺癌的临床研究，结合患者治疗前肿瘤组织样本，进行PD-L1表达和基因检测，并应用创新的肿瘤免疫微环境多色免疫荧光染色技术CmTSA (cyclic multiplex tissue staining assay) 和人工智能空间分析，来揭示肿瘤微环境中细胞间的空间结构对疗效的预测作用。

研究利用CmTSA技术显示了肿瘤免疫微环境中的细胞成分在治疗疗效存在差异的患者中的差异（图1）。

图1CmTSA技术显示肿瘤免疫微环境中的细胞成分在不同疗效患者中的差异

图2人工智能空间分析显示DCs及其与CTL和Th的相互作用是治疗反应的主要预测因子

研究提出GnP方案化疗联合PD-1单抗免疫治疗在晚期胰腺癌的一线治疗中具有良好的安全性，并且在特定的人群中表现出疗效，DC-Th-CTL的免疫功能域及其空间相互作用有望作为进展期胰腺癌患者接受化疗联合免疫治疗的预测指标（图2）。研究通过精准预测进展期胰腺癌接受免疫治疗的获益人群，为胰腺癌精准个体化免疫治疗提供重要的参考依据，也为突破免疫治疗在进展期胰腺癌中的应用打开了新思路。

专家点评

王理伟教授：Most clinical trials of immunotherapy for advanced pancreatic cancer have ended in failure, primarily due to the suppressive tumor immune microenvironment that diminishes the efficacy of conventional immunotherapies. While chemotherapy combined with immunotherapy has somewhat improved patient outcomes, the results remain unsatisfactory. Nonetheless, both clinical trials and real-world data reveal that a subset of patients benefits from combination therapy, underscoring the importance of identifying these responders for immunotherapy.

This study, through a prospective single-arm clinical trial, evaluates the safety and efficacy of chemotherapy combined with immunotherapy in newly diagnosed advanced pancreatic cancer patients and explores potential biomarkers related to treatment efficacy. The research confirms the good safety profile of this combination therapy. Although survival improvement was limited, using cyclic multiplex tissue staining assay (CmTSA) and artificial intelligence spatial analysis, we identified the predictive value of the spatial structure and interactions among immune cells in the tumor microenvironment. This work is crucial for selecting patients who may benefit from combined chemotherapy and immunotherapy.

The scientific value of this study lies in enhancing our understanding of how tumor immune microenvironment assessments can predict the efficacy of immunotherapy in pancreatic cancer. Notably, it identifies the enrichment of dendritic cell-T helper cell-cytotoxic T lymphocyte (DC-Th-CTL) immune functional domains and their spatial interactions as potential predictive factors for treatment efficacy. This aligns with the development of precision medicine for individualized immunotherapy. Overall, this paper provides valuable clinical and research insights into immunotherapy strategies for advanced pancreatic cancer. Future research should focus on optimizing current immunotherapy strategies, developing new combination therapies, and conducting multidimensional biomarker assessments to identify precise responder populations.

王理伟，上海交通大学医学院附属仁济医院教授，主任医师，博士生导师。上海交通大学胰腺癌诊治中心主任。中国胰腺病学会常务理事、中国抗癌协会常务理事、整合肿瘤肾脏病专委会主任委员、中国临床肿瘤学会理事、胰腺癌专家委员会首届主任委员等。上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究；主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》、中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》等，主持包括自然基金重大研究计划在内的7项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目；发表SCI论文200余篇，他引2000余次。获上海医学科技一等奖和华夏医学一等奖。

作者心得

本项研究是基于团队开展的研究者发起的临床试验，在临床数据的基础上对生物标志物进行全面深入的分析，最终完成的研究。如何改善进展期胰腺癌的免疫治疗现状具有迫切需求，化疗联合PD-1单抗免疫治疗也成为进展期胰腺癌的研究热点之一，但总体结果仍不如人意。本课题的临床研究数据也同样显示，化疗联合PD-1单抗在全体人群中，疗效十分有效，生存数据并未显著提高，故研究团队与生物治疗全国重点实验室赵成建教授团队深度合作，全面分析了患者肿瘤组织的免疫微环境特点，共同完成本课题，筛选出了能够从联合治疗中获益的人群以及可以用于疗效预测的生物标志物。

Signal Transduction and Targeted Therapy是Nature旗下的国际顶级学术期刊，涵盖了信号转导和靶向治疗的广泛研究范围。该期刊的主要目标是发布原创研究论文、综述和评论，期刊2023年影响因子达到40.8，近年来期刊也发表了不少临床研究以及临床转化方向的高质量研究，与本研究的主题高度契合，且该期刊对论文质量要求高，非常注重研究的创新性和严谨性以及研究的临床意义。本研究论文于2024年8月投稿，同年10月经历1次小修。多位评审专家审稿极其严谨和认真，同时提出了许多专业的意见和建议，在肯定我们初稿质量和研究严谨性和创新性的同时，也指出如何更客观评价临床的疗效数据以及突出本研究的亮点和价值，同时也对图解和部分讨论观点的写作进行了指导和提出了修改建议。评审专家的宝贵意见也促使我们团队在修改过程中，不断对语言表述、观点呈现、图片展示等多个细节进行了逐条完善，最终提升了文章的质量。论文修回后，经评审专家一致认定同意发表，于今年10月底正式接收，11月底正式出版。

通信作者

曹丹，教授，主任医师，博士生导师。四川大学华西医院腹部肿瘤科/免疫微环境研究室主任。四川省学术技术带头人、国际肝胆胰协会中国分会首届肝脏肿瘤专委会常委、CSCO理事、CSCO胰腺癌专委会委员、中国医促会神经内分泌肿瘤分会副会长等。国家自然科学基金通信评审专家，Frontiers in Pharmacology 编委。承担国家重点研发计划项目子课题，主持多项国家自然科学基金、省科技厅基金等。以第一/通讯作者发表SCI论文50余篇(Journal of Hepatology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Hematology & Oncology 等)。

共同通信作者

赵成建，四川大学生物治疗全国重点实验室/华西医院腹部肿瘤微环境研究室教授，博士生导师。四川大学与UCLA联合培养博士，Sanford Burnham Prebys医学研究院博士后，转化医学国家重大科技基础设施（四川）——细胞与分子光学成像中心负责人。主要研究方向为二维及三维空间超多指标免疫染色技术/设备，人工智能分析软件研发，以及该技术在免疫/炎症微环境研究领域的应用，相关研究发表于Cell Metabolism、Proc Natl Acad Sci U S A、Signal Transduction and Targeted Therapy 等重要国际期刊。

共同通信作者

田伯乐，教授，博士生导师，四川大学华西医院胰腺外科主任。四川省学术和技术带头人，中华医学会消化病学分会胰腺学组委员、中国抗癌协会胰腺癌专委会常委、四川省抗癌协会胰腺癌胃癌专委会主委、四川省医促会胰腺病专委会主委、四川省肿瘤学会胆胰专委会主委、四川省医学科技创新研究会肝胆胰外科分会副会长等。主持包括国自然面上项目在内的省部级以上课题10项，获四川省科技进步一等奖、中华人民共和国教育部科技进步二等奖、中华医学科学技术进步奖二等奖等。以第一/通讯作者发表论文100余篇，英文医学期刊论文35篇，最高IF:40.8；编写专著12部，其中主编1部、副主编5部；国家级发明专利5项。

第一作者

成科，四川大学华西医院腹部肿瘤病房副主任医师，博士。中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员、四川省科创会胰腺疾病临床研究专委会副主任委员、四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员会副主任委员、成都高新医学会胰腺疾病专委会副主任委员、四川省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委等。负责四川省科技厅重点研发课题和四川省卫健委课题各一项，研究方向为：消化道肿瘤放化疗综合治疗。以第一/通讯作者身份在Signal Transduction and Targeted Therapy、International Journal of Cancer、Oncologist 等期刊发表SCI论文23篇，参编著作3部。

共同第一作者

李小英，四川大学华西临床医学院2022级肿瘤学博士研究生，主要研究方向胰腺肿瘤肿瘤免疫微环境空间特征探索，以第一作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Cellular Oncology、Frontiers in Immunology 等期刊发表SCI论文7篇。

1.四川大学华西医院腹部肿瘤病房曹丹团队及消化系统肿瘤与肝病研究室叶庭洪团队：靶向FGFR用于癌症治疗

2.四川大学华西医院胰腺外科田伯乐/熊俊杰团队：微创与开腹全胰腺切除术的比较—系统评价和Meta分析

华西期刊社简介

四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊3种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。

来源：临床肝胆病杂志一点号