生存率显著提升：中国医学科学院王洁团队公布托利帕利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的3期试验结果

摘要：一项随机双盲3期试验表明，在未经预处理的情况下，将托利帕利单抗与化疗相结合，可大幅提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）。这项研究利用循环肿瘤DNA（ctDNA）、组织测序对总生存期（OS）和生物标志物进行了预设的最终分析。

【导读】一项随机双盲3期试验表明，在未经预处理的情况下，将托利帕利单抗与化疗相结合，可大幅提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）。这项研究利用循环肿瘤DNA（ctDNA）、组织测序对总生存期（OS）和生物标志物进行了预设的最终分析。

2024年12月24日，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王洁教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Toripalimab plus chemotherapy for first line treatment of advanced non-small cell lung cancer (CHOICE-01): final OS and biomarker exploration of a randomized, double-blind, phase 3 trial”的研究论文。研究结果表明，托利帕利单抗联合化疗作为一线治疗可显著改善患者的生存期。该研究强调了ctDNA作为肿瘤组织替代物的效用，为通过持续监测ctDNA预测免疫化疗疗效，提供了新的前景。

关于非小细胞肺癌

托利帕利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，是中国首个获批的国产PD-1单抗。CHOICE-01研究是一项3期临床试验，评估了针对PD-1的工程IgG4单克隆抗体托利帕利单抗与化疗联合使用对既往未接受过治疗的NSCLC患者的临床影响。这项研究包括鳞状和非鳞状NSCLC亚型。在中期分析中，团队观察到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有明显改善，同时还探索了几种基于组织WES分析的疗效预测生物标志物。这项研究还发现了基于ctDNA动态监测的分层策略，作为化疗加PD-1抑制剂的预测标志物。

疗效

与中期结果一致，托利帕利单抗组的总生存期，明显优于安慰剂组：23.8个月对17.0个月，危险比（HR）0.69。1年、2年和3年的OS率，分别为74.0% vs. 72.8%、49.8% vs. 37.5%和32.5% vs. 18.4%。在所有主要亚组中，托利帕利单抗对OS的影响是一致的，在接受托利帕利单抗治疗的患者中观察到了良好的结果。

在非SCC亚组中，生存期获益明显（中位OS 27.8个月 vs. 15.9个月，HR 0.49）。然而，在SCC亚组中没有观察到这种差异，最终的OS分析显示，没有统计学意义上的显著差异（中位OS 19.6个月 vs. 18.1个月，HR 1.09）。

意向治疗人群的OS。

安全性

截至2022年8月31日，托利帕利单抗组患者接受治疗的中位数为9个周期，而安慰剂组患者接受治疗的中位数为8个周期。托利帕利单抗暴露时间长达2年后，没有出现新的安全性问题。两组≥3级不良事件（AE）发生率（78.9%对82.1%）和严重不良事件（SAE）发生率（46.4%对35.3%）相当。导致停药的不良事件在托利帕利单抗组更为常见（15.3% 对 3.2%），研究者评估的免疫相关不良事件（irAEs）（50.6% 对 21.2%）和≥3级irAEs（16.9% 对 3.2%）也是如此。在托利帕利单抗组，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、甲状腺功能减退和亢进、腹泻和皮疹的发生率更高。这些irAEs与接受检查点抑制剂治疗的患者一致。

ctDNA与组织WES数据之间突变情况的一致性。

总结

1. 托利帕利单抗联合化疗的疗效：在CHOICE-01试验的最终OS（总生存）分析中，对于未发生EGFR/ALK驱动突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将托利帕利单抗纳入标准一线化疗可以显著提高OS结果，这与中期OS分析一致。

2. 亚组分析结果：非鳞状细胞癌（non-SCC）亚组的生存优势明显更大，而在鳞状细胞癌（SCC）亚组中没有观察到获益，这与之前的研究结果不同。

3. SCC亚组的特殊性：SCC亚组的中位OS超过了其他研究中的实验组和历史对照组，表明OS有交叉效应。非SCC患者在一线免疫化疗中的OS获益微乎其微，某些标志物在非SCC患者中显示出良好的生存预测价值，但在SCC患者中没有显示出相应的预测价值。

4. 不同组织学亚型的治疗策略：建议对SCC和非SCC患者采取不同的一线治疗策略。

5. PD-L1亚组分析：在PD-L1≥50%的人群中，托利帕利单抗组的OS并没有明显改善，可能与样本量不平衡有关。

6. III期患者的疗效：III期患者从托利帕利单抗中获益有限，可能与样本量有关。

7. 液体活检分析ctDNA的应用：通过液体活检分析，ctDNA有望成为检测肿瘤突变和追踪疾病进展的微创方法。研究尝试将肿瘤活检的WES与血液ctDNA测序结合起来，在随机III期框架内预测临床反应。

8. 基线bTMB和动态ctDNA反应：基线血液样本的ctDNA分析，显示了一致的突变景观和TMB，高bTMB可预测更好的PFS，但不能预测OS。

9. ctDNA作为预测性生物标志物的潜力：基于组织的WES与基于血液的ctDNA测序结果一致，这突显了ctDNA作为免疫化疗预测性生物标志物的潜力。

10. 进一步研究的重点：ICIs带来的不同生存获益以及SCC和非SCC之间不同的预测性生物标志物，凸显了进一步研究的潜在重点。

参考资料：

1.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

2.Hall, H. et al. Glucotypes reveal new patterns of glucose dysregulation. PLoS Biol. 16, e2005143 (2018).

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