摘要：单倍体相合供者越来越多地用于造血干细胞移植（HSCT），为缺乏全相合同胞供者或全相合无关供者的患者提供有价值的供者选择。最广泛使用的平台通过移植后环磷酰胺（PTCY）非体外去除T细胞来预防GVHD和移植排斥，因为PTCY能减弱供者和受者的同种异体反应性T细胞，
细菌感染
细菌性感染常见于PTCY haplo HSCT中，所有队列中报告的发生率均超过40%，其中血流感染（BSI）最为常见（约30%）。法国一项针对381例患者的回顾性多中心研究显示，细菌感染发生率为41.3%，其中大多数由革兰氏阴性菌（GNB）引起，且发生在移植前。在该队列中，移植后第+100天和第+365天的移植相关死亡（TRM）分别为11%（95% CI，7.7–14.1）和24%（95% CI，19.3–28.8）。在37例患者中，感染是TRM的主要或间接原因，最常见的则为细菌感染（n=17）[3]。在多项研究中，PTCY haplo HSCT中的BSI发生率高于其他供者[31,32]。在一项致力于allo-HSCT后GNB BSI的研究（大多数是基于PTCY平台的单倍体相合供者）中，不相合相关供者移植是导致移植前GNB BSI的独立风险因子[32]基于研究者的经验（在中性粒细胞减少症期间进行左氧氟沙星预防治疗），相较于MRD和MUD移植，haplo HSCT的BSI发生率明显更高：所有BSI：38% vs. 11%、21%（p [31]美国的一项回顾性研究纳入了187例患者，其中有45例患者（24%）接受了haplo HSCT，在这些患者中观察到的至中性粒细胞植入的时间略长于其他供者（17天 vs. 15天）[14]。但单倍体相合组和非单倍体相合组的细菌感染发生率相当：40.5% vs. 41.5%。在移植后第一年发生的感染中，艰难梭菌感染是非单倍体相合组最常见的细菌感染，占12.3%（haplo HSCT组为18%），而BSI是单倍体相合组中最常见的感染，且发生率高于非单倍体相合组（20.5% vs. 9.2%，p = 0.06）。单倍体相合组的100天和1年感染相关死亡率（IRM）发生率明显高于非单倍体相合组（100天IRM：8.9% vs. 1.4%，p = 0.03；1年IRM：15.9% vs. 3.8%，p = 0.01），且所有IRM病例均由细菌或真菌感染引起。小结：在单倍体相合和全相合供者移植中，PTCY会增加细菌性感染的风险，主要是移植前菌血症。细菌感染，尤其是多重耐药革兰氏阴性菌感染，是感染相关死亡的主要原因。
病毒感染
CMV是进行HSCT后病毒感染的最重要原因。在多项研究中，相较于HLA相合供者，非体外去除T细胞单倍体相合供者移植受者具有更高的CMV再激活风险。这一观察结果在近期的研究中也得以证实。总体而言，在回顾性PTCY haplo HSCT队列中，CMV再激活发生率在42% - 69%之间，在一些同时使用ATG的研究中该发生率更高（74-85%)。
近期一项研究详细报告了不同类型的haplo HSCT（包括PTCY）后有关CMV感染和CMV特异性免疫重建的信息[13]。在8项PTCY回顾性研究中，42%–69.2%的患者出现了CMV再激活，中位发生时间为haplo HSCT后35-39天[13]加利福尼亚一项小型回顾性研究纳入187例患者，并将45例（24%）PTCY haplo HSCT受者与接受Tac/MTX的全相合供者移植受者进行了比较[14]。PTCY haplo HSCT组的病毒感染发生率显著更高：72.7% vs. 38.5%（p 特别是CMV（59.1% vs. 23.8%，p BK病毒相关出血性膀胱炎（40.9% vs. 8.4%，p BK病毒血症（15.9% vs. 0.8%，p 然而，所有1年IRM病例均由细菌或真菌感染而非病毒感染所引起[14]在PTCY和不同供者的研究中也证实了单倍体相合供者对CMV风险的负面影响[5-7]。在一项研究中，相较于MRD（而非MUD）HSCT，haplo HSCT患者中CMV感染的发生率更高[7]。另一项研究中haplo HSCT的CMV再激活也显著更高：第+90天CMV再激活：58%（95%CI，38–71）vs. 41%（95%CI，29–52）；第+180天CMV再激活：61%（95%CI，41–74%）vs. 44%（95%CI，31–54%）[5]。同样在一项大型研究中（661例PTCY移植，275例单倍体相合供者移植），haplo HSCT CMV感染的风险要高得多，其他病毒感染、真菌感染和IRM的风险亦是如此[6]总之，与MRD或MUD移植相比，PTCY haplo HSCT似乎具有更高的CMV感染风险，但这似乎不会影响总体死亡率和非复发性死亡率。但因为CMV再激活的发生率很高，在使用PTCY时可能有必要使用预防性抗CMV抗病毒药物，并且在进行HSCT后超过100天的病程迁延可能有益部分研究表明，在PTCY haplo HSCT患者中，EBV再激活的发生率更高，在一项法国研究中发生率达到53%[19]，在一项加拿大研究中高达64%（27/50）[17]，但在这两项研究中，均使用了ATG作为GVHD预防治疗的一部分。在其他研究中，报告的EBV再激活发生率要低得多（[28]在MUD移植的情况下，相较于他克莫司/MTX/ATG进行GVHD预防，使用PTCY预防与EBV感染发生率（2% vs. 11%）显著降低相关，PTLD（1 vs. 7）也更低；而在MRD的情况下，EBV感染的发生率未因GVHD预防治疗而出现不同[8]。CIBMTR登记中心的大型多中心回顾性研究比较了2012-2017年AML、ALL和MDS移植的三个队列之间的社区获得性呼吸道病毒感染（CARV）感染发生率：757例PTCY haplo HSCT，403例PTCY的全相合同胞移植（Sib-PTCY组）和1605例接受基于钙调磷酸酶的GVHD预防治疗的全相合同胞移植（Sib-CNI组）[16]。接受ATG或阿仑单抗治疗的患者被排除在外。使用PTCY在第180天的CARV感染发生率明显更高：PTCY haplo HSCT组为15.5%（95% CI，12.3-19），Sib-PTCY组为16.2%（11.7-21.2），而Sib-CNI组为9.4%（7.6-11.4）（p 因此，作者建议，对于CRVI，TRM风险的增加和OS的降低主要是由于单倍体相合供者和PTCY平台所致，而不仅仅是PTCY本身。据报道，BKV相关出血性膀胱炎在PTCY haplo HSCT中较为常见，发生率在14E%之间。几项研究显示，haplo HSCT的发生率明显高于其他供者移植：40.9% vs. 8%[14]和30% vs. 8% [5]。在比较PTCY的影响时，相较于基于CNI的GVHD预防治疗，PTCY似乎增加了MRD和MUD的出血性膀胱炎风险（42% vs. 18%；40% vs. 23%）[8]。相反，如果使用PTCY平台，不同供者的风险相似（范围为39%–45%），这表明无论供者类型如何，PTCY对出血性膀胱炎的风险都有直接的负面影响，这可能是由于额外的直接毒性所导致。
但相较于PTCY-MDR或PTCY-MUD组，单倍体相合供者可能存在相关的出血性膀胱炎的额外风险，发生率显著更高（任何严重程度的BKV相关膀胱炎：30%（95%CI，25-36）vs. 14–15%；重度BKV相关的膀胱炎：10% vs. 3–4%）[6]。
小结：CMV和其他病毒感染的发生率均较高，主要发生于haploHSCT中。对于病毒感染的发生，供者的作用可能比PTCY的作用更为重要。PTCY增加了与BK病毒有关的出血性膀胱炎的风险，并且似乎与更高的呼吸器官病毒感染风险有关。
真菌感染
既往研究报告，PTCY haplo HSCT中侵袭性真菌病（IFD）发病率为10%-18%[44,45]。美国单中心回顾性研究纳入了接受PTCY haplo HSCT治疗患者（75%的患者在减低剂量预处理后进行）205例，对真菌感染（特别是侵袭性酵母菌感染）进行了分析[46]。鉴于该中心的IFD历史发病率较低，因此未进行常规抗真菌性预防治疗。在该队列中，29例患者（14%）已确诊/临床拟诊IFD：14例为早期IFD（第+30天内），15例为晚期IFD（第+30天后）。在14例早期IFD中，有13例为侵袭性酵母菌感染，而在晚期IFD中，有7例霉菌感染（6例为侵袭性曲霉病[IA]）、6例侵袭性酵母菌感染、1例致命性肺孢子虫病和1例致命性播散性球孢子菌病。几乎所有酵母菌感染均由念珠菌引起，其中有85%对氟康唑敏感。确诊/临床拟诊侵袭性酵母菌感染的30天累积发病率为6.3%（95% CI，2.9%-9.6%），这些患者的非复发死亡率（NRM）显著增加（53.9% vs. 10.9%）[46]法国一项PTCY haplo HSCT回顾性多中心研究纳入381例移植患者，其中38%既往接受过移植，78例患者出现IFD，发生率为6%，中位发生时间为HSCT后20天[3]。其中大多数IFD（43%）由曲霉菌引起，其次是念珠菌（33%）和肺孢子菌（13%）。该研究仅在GVHD期间使用泊沙康唑进行了霉菌主动预防治疗，或是导致早期IA的原因。在感染是主要或间接死亡原因的37例患者中，只有4例患有IFD。小结：在未进行霉菌主动预防治疗的PCTY haplo HSCT队列中，真菌感染十分常见，还需要确定PTCY的确切作用。
参考文献(为方便阅读，沿用原文中文献编码)：
[1] Baumeister SHC, Rambaldi B, Shapiro RM, Romee R. Key aspects of the Immunobiology of Haploidentical hematopoietic cell transplantation. Front Immunol 2020;11:191.
[本文] Mikulska M, Bartalucci C, Raiola AM, Oltolini C. Does PTCY increase the risk of infections? Blood Rev. 2023 Apr 20:101092. doi: 10.1016/j.blre.2023.101092.
[3] Fayard A, Daguenet E, Blaise D, Chevallier P, Labussi`ere H, Berceanu A, et al.Evaluation of infectious complications after haploidentical hematopoietic stem celltransplantation with post-transplant cyclophosphamide following reducedintensity and myeloablative conditioning: a study on behalf of the francophone
Society of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 2019;54(10):1586–94.
[31] Mikulska M, Raiola AM, Galaverna F, Balletto E, Borghesi ML, Varaldo R, et al. Preengraftment bloodstream infections after allogeneic hematopoietic cell transplantation: impact of T cell-replete transplantation from a Haploidentical donor. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(1):109–18.
[32] Girmenia C, Bertaina A, Piciocchi A, Perruccio K, Algarotti A, Busca A, et al. Incidence, risk factors and outcome of pre-engraftment gram-negative bacteremia after allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation: an Italian prospective multicenter survey. Clin Infect Dis 2017;65(11):1884–96
[14] Chang J, Hsiao M, Blodget E, Akhtari M. Increased risk of 100-day and 1-year infection-related mortality and complications in haploidentical stem cell transplantation. J Blood Med 2019;10:135–43.
[13] Luo XH, Zhu Y, Chen YT, Shui LP, Liu L. CMV infection and CMV-specific immune reconstitution following Haploidentical stem cell transplantation: an update. Front Immunol 2021;12:732826.
[5] Irene GC, Albert E, Anna BV, Rahinatu A, Silvana N, Silvana S, et al. Patterns of infection and infectious-related mortality in patients receiving post-transplant high dose cyclophosphamide as graft-versus-host-disease prophylaxis: impact of HLA donor matching. Bone Marrow Transplant 2021;56(4):818–27.
[6] Mehta RS, Saliba RM, Ghanem S, Alousi AM, Rondon G, Anderlini P, et al. Haploidentical versus matched unrelated versus matched sibling donor hematopoietic cell transplantation with post-transplantation cyclophosphamide. Transplant Cell Ther 2022;28(7):395. e391–e311.
[7] Oltolini C, Greco R, Galli L, Clerici D, Lorentino F, Xue E, et al. Infections after allogenic transplant with post-transplant cyclophosphamide: impact of donor HLA matching. Biol Blood Marrow Transplant 2020;26(6):1179–88.
[21] Liu LW, Yn A, Gao F, Olson M, Crain M, Abboud R, et al. Letermovir discontinuation at day 100 after allogeneic stem cell transplant is associated with increased CMV-related mortality. Transplant Cell Ther 2022;28(8):510.e511–9.
[19] Mohty R, Brissot E, Battipaglia G, Ruggeri A, Dulery R, Bonnin A, et al. Infectious complications after post-transplantation cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin-based haploidentical stem cell transplantation. Br J Haematol 2019;187 (3):e64–8.
[17] Law AD, Salas MQ, Lam W, Michelis FV, Thyagu S, Kim DDH, et al. Reducedintensity
conditioning and dual T lymphocyte suppression with antithymocyte globulin and post-transplant cyclophosphamide as graft-versus-host disease prophylaxis in Haploidentical hematopoietic stem cell transplants for hematological malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(11):2259–64.
[28] Mohyuddin GR, Roller J, Shune L, Lin T, Dias A, Ganguly S, et al. Epstein-Barr viremia and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients undergoing haploidentical stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2019;12(3):171–3.
[8] Mehta RS, Saliba RM, Rondon G, Al-Atrash G, Bashir Q, Hosing CM, et al. Posttransplantation cyclophosphamide versus tacrolimus and methotrexate graftversus-
host disease prophylaxis for HLA-matched donor transplantation.
Transplant Cell Ther 2022;28(10):695. e691–e610.
[16] Mulroney CM, Abid MB, Bashey A, Chemaly RF, Ciurea SO, Chen M, et al. Incidence and impact of community respiratory viral infections in post-transplant cyclophosphamide-based graft-versus-host disease prophylaxis and haploidentical
stem cell transplantation. Br J Haematol 2021;194(1):145–57.
[44] Slade M, Goldsmith S, Romee R, DiPersio JF, Dubberke ER, Westervelt P, et al. Epidemiology of infections following haploidentical peripheral blood hematopoietic cell transplantation. Transpl Infect Dis 2017;19(1).
[45] El-Cheikh J, Crocchiolo R, Vai A, Furst S, Bramanti S, Sarina B, et al. Comparison of
three distinct prophylactic agents against invasive fungal infections in patients undergoing Haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation and posttransplant
cyclophosphamide. Mediterr J Hematol Infect Dis 2015;7(1):e2015048.
[46] Little JS, Shapiro RM, Aleissa MM, Kim A, Chang JBP, Kubiak DW, et al. Invasive yeast infection after Haploidentical donor hematopoietic cell transplantation associated with cytokine release syndrome. Transplant Cell Ther 2022;28(8):508.e501–8.
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来源：灵科超声波
