摘要：就像森林中的植物一样，大脑中的某些细胞创造了一个滋养环境，增强了周围细胞的健康和韧性；而另一些细胞则像有害杂草一样，促进压力和损伤。12月18日发表在《Nature》上的一项研究——“空间转录组时钟揭示脑衰老中的细胞邻近效应”（Spatial transcri

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就像森林中的植物一样，大脑中的某些细胞创造了一个滋养环境，增强了周围细胞的健康和韧性；而另一些细胞则像有害杂草一样，促进压力和损伤。12月18日发表在《Nature》上的一项研究——“空间转录组时钟揭示脑衰老中的细胞邻近效应”（Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain aging），揭示了这些细胞间的相互作用如何在生命的不同阶段发挥作用，并为减缓甚至逆转大脑衰老提供了新的见解。

研究介绍

“令我们兴奋的是，我们发现有些细胞对邻近细胞有促衰老的作用，而另一些细胞则具有再生作用。”斯坦福大学遗传学系米歇尔和蒂莫西·巴拉凯特讲席教授安妮·布鲁内特（Anne Brunet）表示。她同时也是这项研究的共同资深研究员。

具体来说，布鲁内特指出：“我们惊讶地发现，神经干细胞（neural stem cells, NSCs）——一种我们长期研究的细胞类型——对周围的细胞有明显的再生作用。未来，我们希望进一步理解神经干细胞在提供大脑内部有益环境中所扮演的角色。”

布鲁内特与斯坦福大学生物医学数据科学副教授詹姆斯·周（James Zou）合作进行了这项研究，主要由研究生埃里克·孙（Eric Sun）领导。布鲁内特实验室是大脑衰老和神经干细胞生物学领域的领导者，提供了生物学专业知识和实验框架；而詹姆斯·周的团队则带来了前沿的人工智能技术来分析数据。埃里克·孙凭借其物理学和定量分析的背景，成为了连接这两个领域的桥梁。

这些发现开辟了新的研究方向，包括探讨如何通过运动和重编程因子等再生干预措施促进大脑健康，可能通过增强大脑的自然韧性和修复机制来实现。这些见解可能会为对抗神经退行性疾病和认知衰退提供新的策略。

此外，这些发现还有助于科学家们理解像阿尔茨海默病这样的疾病如何改变细胞间的相互作用，进而推动大脑衰老。

研究过程

研究团队试图回答一个根本问题：细胞在其原生环境中如何相互影响，尤其是在衰老过程中？以往的研究通常关注单个细胞，忽略了它们所处的“邻里环境”——即周围的细胞。通过保留和分析这些空间关系，研究团队旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否加速或减缓了大脑的衰老。

研究结果令人震惊：在18种不同的细胞类型中，两种罕见的细胞类型对邻近细胞产生了强烈但相反的影响。T细胞——一种侵入衰老大脑的免疫细胞——对邻近细胞有明显的促炎、促衰老作用，这可能是由干扰素-γ（interferon-γ）这一驱动炎症的信号分子引起的。

另一方面，尽管神经干细胞较为罕见，但它们展示了强大的再生效应，甚至对非神经谱系的邻近细胞也有积极影响。在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为大脑的主要细胞类型；在成年后，它们还可以产生新的神经元，并对神经系统进行维护和修复。

除了已知的生成健康新神经元的能力外，这项研究表明神经干细胞还可能帮助创造一个支持大脑细胞的有利环境。

这项研究的核心在于三个关键创新：一个是小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，跨越其整个生命周期；另外两个是先进的计算工具，每个都对理解细胞间相互作用至关重要。

为了绘制大脑复杂“社区”的图谱，研究人员创建了一个小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，捕捉了2.3百万个细胞在20个生命阶段（相当于人类年龄20到95岁）的基因表达数据。与传统方法不同，这种实验方法保留了细胞之间的空间关系，使团队能够研究它们的空间邻近性如何影响衰老。

基于此图谱，研究人员开发了第一个计算工具——空间衰老时钟。这些时钟是机器学习模型，旨在根据细胞的基因表达预测其生物学年龄。

“这是第一次我们可以使用衰老时钟作为工具来发现新的生物学现象，而不仅仅是估计生物学年龄。”埃里克·孙解释道。

第二个工具是基于图神经网络构建的，它提供了一种强大的方式来模拟细胞间的相互作用。通过创建一个虚拟大脑，研究人员可以模拟特定细胞类型被添加、移除或改变时会发生什么。这使得他们能够探索在活体大脑中难以大规模测试的潜在干预措施。

“这个计算工具使我们能够模拟当我们在大脑中扰动单个细胞时会发生什么，这是我们无法通过实验大规模测试的。”詹姆斯·周补充道。

为了确保更广泛的科学界能够利用他们的研究成果，埃里克·孙将工具和代码公开，为研究各种组织和生物体内的细胞相互作用提供了宝贵的资源。

研究未来

这项研究为衰老的驱动因素以及可能帮助恢复衰老大脑弹性和活力的再生因素提供了重要见解。

“不同的细胞对再生干预的反应各不相同。”布鲁内特解释说，“大脑衰老非常复杂，因此未来的疗法不仅需要针对特定组织，还需要针对这些组织内的特定细胞类型。”

通过展示空间上下文和邻近性如何影响细胞衰老，这项研究进一步验证了关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中作用的长期理论。展望未来，研究团队希望从观察转向因果关系。

“如果我们阻止T细胞释放促衰老因子，或者增强神经干细胞的效果，这将如何随着时间改变组织？”布鲁内特问道。

虽然这项研究主要集中在小鼠身上，但研究团队也希望将其方法扩展到人类组织。“我们正在努力使这些工具适用于其他组织和生物学过程。”埃里克·孙补充道。

新闻来源：Nature

来源：启真脑机智能基地