摘要：Geraghty R, Lovegrove C, Howles S, Sayer JA. Role of Genetic Testing in Kidney Stone Disease: A Narrative Review. Curr Urol Rep. 2

Geraghty R, Lovegrove C, Howles S, Sayer JA. Role of Genetic Testing in Kidney Stone Disease: A Narrative Review. Curr Urol Rep. 2024 Dec;25(12):311-323. doi: 10.1007/s11934-024-01225-5. Epub 2024 Aug 3. PMID: 39096463; PMCID: PMC11374836.

肾结石病（KSD）是一种常见且可能致命的疾病，半数患者5-10年内复发。遗传率约50%，但国际指南未充分涵盖KSD遗传原因。欧洲泌尿外科协会指南将7种遗传原因列为“高风险”。已知46种单基因病因和23种相关基因。多基因风险也有证据。一项全基因组关联研究鉴定了两个相关基因（SLC34A1和TRPV5）。缺乏复发性疾病证据，需进一步研究单基因和多基因与复发性疾病的关联以进行风险分层。测试结果耐用性需与成本权衡，未发现遗传原因时可进行回顾性分析。建议对所有具有高风险因素的儿童、25岁以下成人和老年患者进行全面代谢评估，并使用基因组进行基因检测。具有遗传倾向的患者应由多学科团队管理，包括泌尿科医生、放射科医生、肾脏科医生、临床遗传学家和化学病理学家，以实现适当随访、咨询和预防。

肾结石病（KSD）是一种常见且痛苦的疾病，严重影响生活质量。过去30年，美国KSD患病率增至10%，发病率为2%，复发率约50%。遗传力约为50%，但发病机制尚不明确。目前主要通过手术治疔，给卫生系统带来巨大经济负担。预计到2030年，美国每年治疗费用将接近40亿美元。泌尿外科指南建议对高风险结石进行代谢检测。KSD与遗传关联的证据不断积累，但基因检测在该领域的作用尚缺乏共识。本文将探讨KSD的遗传基础、临床应用和指南，并确定需要填补的知识空白。

全基因组关联研究

过去二十年，GWAS在遗传祖先中频繁进行，旨在识别与KSD相关的基因组位点。研究人员比较病例和对照个体的数百万个遗传变异，以检测与疾病相关的变异。GWAS也可针对连续性状，如24小时尿钙浓度，但受数据收集质量限制。最大的KSD GWAS涉及18,000个病例和720,000个对照，确定了44个相关位点。而最大的24小时尿液生化GWAS包含6,500名参与者，未发现显著性变异。

GWAS揭示了与KSD相关的常见遗传变异，部分与单基因肾结石病基因如CYP24A1、SLC34A1（功能丧失突变导致I型和II型婴儿高钙血症）和CASR（功能获得性突变导致低钙血症）相关。冰岛的GWAS研究了复发性KSD患者，发现SLC3A1和TRPV5基因的SNPs可能影响肾小管转运，但未达全基因组显著性。

核心目标：探究健康与疾病的因果关系。常见遗传变异（GWAS）多在非编码区，影响有限。遗传流行病学技术如全外显子组关联研究、孟德尔随机化（MR）和共定位有助于揭示疾病病理生理学的因果关系。

全外显子组关联研究检测罕见蛋白质编码遗传变异，具有较大效应量。基因中多个变体可合并分析基因关联。一项KSD全外显子组研究在10万基因组队列中发现SLC34A3（钠磷酸盐转运蛋白）破坏性变异与KSD病例相关，表明其增加KSD风险，作用介于孟德尔诊断和GWAS常见变异之间。

研究基因座：孟德尔随机化和共定位

孟德尔随机化（MR）是利用遗传变异研究因果关系的流行病学技术，可克服传统观察性研究的局限，如残余混杂和反向因果关系。MR类似于遗传随机对照试验，通过个体遗传变异与暴露变量的关联分配“研究组”，计算结果几率比。该技术适用于连续性状，可利用GWAS结果进行“汇总统计”MR或基于个体数据。MR有助于揭示生物心理社会结果的因果影响，并在药物靶点开发中探索潜在效用。

共定位是贝叶斯统计遗传学方法，整合区域内遗传变异证据，判断多性状是否共享因果信号。它能提供共享遗传信号的确定性数值，并识别95%共定位的候选因果变异。MR和共定位已用于识别DGKD、SLC34A1和CYP24A1的致病变异，将钙磷生化指标与KSD联系起来，为药物研究提供潜在治疗靶点。

多基因风险评分（PRS）反映个体因多效应等位基因累积效应而患病的可能性。PRS基于GWAS或ExWAS数据，风险等位基因越多，患病风险越高。目前仅有基于英国生物银行的GWAS数据开发的PRS能预测欧裔美国人的肾结石病（KSD），但对非裔美国人无效，凸显遗传研究需跨血统进行。尚无针对复发性KSD的PRS。临床证据显示，基因检测在KSD中的作用由九项队列研究支持，结果不一，主要通过基因组或全外显子组测序研究诊断率。

儿童和年轻人的诊断率似乎最高。然而，将特定变异称为“诊断”的标准存在显着的异质性。毫不奇怪，当使用更严格的标准时，诊断率会降低。例如，Halbritter 等人的研究。 [ 38 ]和布劳恩等人。 [ 39 ]是由相同的资深作者使用类似的方法进行的。布劳恩等人。采用了更严格的标准，因此类似人群的诊断率从 21% 下降到 11%。得出的明确诊断率为 12%，另外 17% 具有可能或可能的解释变异。虽然在高度选择的可能综合征人群中，例如 Cogal 等人调查的人群。 [ 36] 和黄等人。 [ 40 ]尽管他们的“诊断变异”定义不太严格，但诊断率要高得多。

对于成年人来说，在肾脏病诊所就诊的患者中，通常是在泌尿科医师转诊后，诊断率高于未经选择的人群。例如，Halbritter 等人研究的成年人群。在肾内科门诊就诊的选定患者组中，诊断率为 11%，考虑到 18-30 岁患者的亚组分析，诊断率为 30% [ 38 ]。在未经选择的成人队列中，Schönauer 等人。 [ 37 ] 和安德雷格等人。 [ 41 ]当应用不太严格的标准时，诊断率是合理的（7-11%）。然而，通过将分析仅限于致病性变异（根据 ACMG 标准 [ 42 ]），产量分别下降至 1% 和 3%。

总而言之，患有 KSD（≤ 25 岁）的儿童和年轻人的基因诊断率在 12-21% 之间 [ 38 , 43 ]，而成人的范围是 1-11%[ 38 , 41 ]。这些数字应结合具体情况考虑，因为诊断变异的定义方式以及大多数研究怀疑有遗传诊断的选定人群的研究存在很大的异质性。在具有严格诊断标准的未经选择的患者队列中，只有 1-3% 的成年人携带与 KSD 相关的单基因变异。

肾结石基因筛查的原则

Wilson & Jungner 标准是考虑实施筛选测试时需要考虑的重要标准 [ 44 , 45 ]。KSD 患者进行基因筛查（就诊时或发病后）的必要性和目标相对明确[见表 3 ]；有必要识别遗传疾病，并且可以利用这些信息来预测、治疗和咨询患者及其家人。[ 48 , 49] 在考虑对人群进行筛查时，有四个关键考虑因素：时机（患者应何时接受检测）、诊断（患者为何形成结石）、预后（患者的病程会是什么样）和治疗（预防策略是什么）可以利用）。一旦决定是否进行测试，我们就必须考虑使用哪种测试。

应考虑进行基因检测的时间与所检测的特定人群的诊断率有关。因此，测试时间可以是在诊断出第一块结石或后续结石后进行。有相对明确的证据（如上所述）表明≤25岁患者的诊断率为10-20%，因此有合理的证据对该年龄组进行常规检测。在未经选择的成年人群中，产量要低得多，约为 3%。然而，在接受肾脏病门诊就诊的特定患者中，这一比例确实上升到约 11%。特别令人感兴趣的是 Schönauer 等人的子分析。[ 37 ] 和安德雷格等人。[ 41]。舍瑙尔等人。是唯一一项调查决定基因诊断预测概率的因素的研究。他们确定首次结石年龄

不幸的是，单基因原因下 KSD 自然史的证据不完整，因此我们无法准确预测个体变异的病程。然而，自然的假设是将阳性基因发现与复发性疾病等同起来，这是安全的临床观点，直到出现相反的证据为止。安德雷格等人。和舍瑙尔等人。证明具有基因诊断的患者明显更有可能出现疾病复发[ 41 ]，并且复发频率更高[ 37 ]。所有可能有遗传原因导致疾病的患者都应被视为“高危”患者。

最后，KSD 背景下的治疗是研究最不足的方面。目前，只有少数单基因疾病需要特定的靶向药物。这些包括胱氨酸尿症（例如胱氨酸结合药物，如青霉胺硫普罗宁等[ 46 ]）、1型原发性高草酸尿症（例如吡哆醇（维生素B6）、lumasiran[ 47 ]和nedosiran）和婴儿高钙血症（例如氟康唑[ 48 ]）和利福平[ 49 ]）。然而，其他遗传性疾病的治疗策略并不采用定制治疗[见表 1 ]。

接下来的问题是使用哪种测试。所有临床研究都使用了基因组或应用于 WES/WGS 数据的虚拟组。随着我们对致病变异的了解不断增加，WES 和 WGS 可以让临床医生回顾性地审查最初的阴性检测结果，以了解特定患者中是否存在新的变异。然而，这在当前实践范围内可能不切实际。因此，使用哪种测试仍不清楚，结果的持久性必须与成本进行权衡[ 50 ]。基因组[参见表 1 ]消除了分别审查测试结果的能力，但成本最低。目前的临床证据也仅基于基因组。

提议的诊断算法

目前来自欧洲泌尿外科协会 (EAU)、美国泌尿外科协会 (AUA)、加拿大泌尿外科协会 (CUA) 和国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 等不同来源的指导意见各不相同，建议一线调查应是血液检测钙和尿酸盐，以及结石分析。针对“高风险”人群的二线检查包括采集不同数量的 24 小时尿液以检测尿量和电解质。

对血液检查进行全面评估以筛查与 KSD 相关的潜在疾病表明，只有血清钙具有临床用途，即甲状旁腺功能亢进症的诊断。[ 51 ] 还应该注意的是，正常钙血症的甲状旁腺功能亢进症在 KSD 患者中发病率很高[ 52 ]，因此如果患者血清钙水平较高或正常高值或正常钙血症的高钙尿症，则应检测 PTH[ 53 ]。然而，在全面代谢评估的更广泛背景下，其他血液测试（例如尿酸盐）变得更有用，因此应该包括在内。我们警告读者，在没有进行全面代谢评估的情况下，不要盲目治疗血清尿酸升高。

二十四小时尿液收集（有或没有饮食调整）是目前检测与 KSD 根本原因相关的生化异常的黄金标准。人们越来越关注这些测试的临床效用[ 54 , 55 ]、收集困难（尤其是儿童）[ 56 ]以及基于这些测试的治疗是否确实可以预防复发[ 57 ]。然而，在另一种形式的测试被证明更优越之前，它们仍然是黄金标准。

鉴于上述证据，我们建议如果临床怀疑存在某种疾病，应考虑对儿童、25 岁的成人进行基因检测（以基因组的形式测试表 1中绿色突出显示的基因）。代谢紊乱，包括复发（≥2次发作）、双侧疾病或明显的家族史。基因检测只能在代谢检测（血液/尿液）的同时或之后进行。我们开发了一种用于这些目的的诊断算法 [见图 2 ]。我们提醒读者不要将疾病的根本原因归因于最初的发现，例如向心性肥胖，因为这可能是一种转移注意力的诊断，掩盖了潜在的严重诊断。

未来的方向

泌尿科医生正处于能够通过利用我们对疾病遗传基础的理解所取得的进步（如上所述）来加强 KSD 患者护理的风口浪尖，但是需要进一步的研究来完全定义 KSD 的遗传景观并将其与表型。通过扩大基因检测，该领域的研究将会加速。基因检测有多种可能的应用；该信息可用于向患者提供有关疾病自然史的咨询；得出更准确的疾病风险分层工具；并告知治疗策略。

随着 KSD 的遗传学研究变得更加先进，我们对潜在内含子原因和多基因风险的理解应该会增加。越来越多的证据表明基因组非编码区域的遗传变异导致疾病，例如囊性纤维化[ 58 ]。需要进一步的工作来在 KSD 的背景下探索这一现象。

目前，除非存在罕见的单基因疾病，如胱氨酸尿症或原发性高草酸尿症，否则没有准确的预后工具来描述 KSD 的病程。尽管有许多因素与“高风险”疾病相关[ 59 ]，但使用这些因素开发的预后工具（例如 ROKS 列线图）无法区分患有和不患有复发性疾病的患者[ 60 , 61 ]。风险分层类似于恶性肿瘤的风险分层，需要紧急研究以简化后续行动[ 62] 并允许将资源重新分配给那些可能患有复发性疾病的人。开发准确预测工具的研究需要大量、强大且全面的数据集，例如纵向生物库。针对特定表型的临床研究在收集的数据方面可能更准确，但它们通常缺乏生物样本库的规模。未来应该结合使用两者，例如使用临床研究来验证生物样本库的结果[ 54-58 ]。可靠预测患者复发 KSD 的风险存在复杂性，因为复发的定义不明确，临床医生 [ 62 ] 和患者 [ 41]的定义不同。]。PRS 的准确性比多变量预测工具低得多，而多变量预测工具本质上是单个变量 [ 63 ]。一个结合单基因、多基因、患者和环境数据来预测

来源：老刘的科学讲堂