摘要：急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的白血病类型之一，每年在全球造成约10万人死亡。AML病情发展迅速，如果不接受治疗，患者将在几周到几个月内发展为重症并死亡。根据美国国家癌症中心的数据，这种疾病的5年生存率只有32%。

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2025年01月01日 10:03北京

急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的白血病类型之一，每年在全球造成约10万人死亡。AML病情发展迅速，如果不接受治疗，患者将在几周到几个月内发展为重症并死亡。根据美国国家癌症中心的数据，这种疾病的5年生存率只有32%。

在AML患者中，FLT3是一种常见的基因突变。FMS样酪氨酸激酶3（简称FLT3）在与配体结合被激活后，可以开启一系列信号转导通路，促进细胞的生长和增殖。正常状态下，FLT3的信号转导受到了严格控制；但在部分AML患者中，多种FLT3突变会破坏FLT3的自身抑制，激活下游信号通路，最终通过不受控的信号转导促进肿瘤增殖。

图片来源：123RF

基于这样的机制，开发FLT3抑制剂成为科学界实现AML靶向治疗的全新选择。目前，已有多靶点激酶抑制剂midostaurin、第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib）和quizartinib等FLT3抑制剂获批，用于AML的一线或二线治疗。

对于已有的FLT3抑制剂，适应性耐药是需要解决的问题。患者在接受这些药物治疗时，往往最初可以获得良好的效果；但在缓解期之后，患者可能复发，患上难治性AML。而适应性耐药的原因在于，经过治疗后IRAK1和IRAK4的代偿信号传导上调，这种信号传导促进了肿瘤的持续生长和增殖。

因此，为了提升治疗的长期有效性，就需要对IRAK1和IRAK4进行有效的选择性抑制，以尽可能阻断这一关键的适应性耐药途径的信号传导。

近期，由美国转化科学推进中心（NCATS）领衔的合作团队在一篇发表于ACS Medicinal Chemistry Letters的论文中，报道了IRAK1/4/泛FLT3激酶抑制剂的新进展。

此前，研究团队已经报道了一系列咪唑并吡啶类IRAK-FLT3激酶抑制剂的优化工作。在最新研究中，作者从早先发现的工具化合物出发，以开发具有选择性抑制作用的分子。研究团队通过一系列官能团的替换，以及随后对环胺部分的优化、吡咯烷和哌啶环不同位置的取代等，找到了3款表现出最佳效力和体外ADME特征的化合物（化合物27、29和31）。

接下来，作者对这3种化合物进行了进一步分析，证实它们均能有效、完全抑制IRAK1/4的下游信号产生，并且有效抑制了FLT3突变肿瘤细胞系的生长。

进入动物试验后，其中的化合物31在在大鼠药代动力学实验中，显著改善了药代动力学曲线，使得清除率大幅降低、口服暴露显著改善。而在AML小鼠异种移植模型中，化合物31表现出与第二代FLT3抑制剂gilteritinib相当的效力。

▲化合物31的结构，以及与IRAK4结合的化合物1的X射线共晶结构（图片来源：参考资料[1]）

论文指出，该研究报道了一系列咪唑吡啶IRAK-FLT3抑制剂的发现和优化工作，其中关键化合物31对IRAK1、IRAK4和FLT3表现出有效的选择性抑制作用，具有良好的药代动力学特性。目前，对这一系列化合物的进一步优化正在进行中。

研究机构列表：美国转化科学推进中心（NCATS）、药明康德、辛辛那提儿童医院医学中心、Kurome Therapeutics、弗雷德里克国家癌症研究实验室。

参考资料：

[1] Hoyt SB et al., Discovery of IRAK1/4/pan-FLT3 Kinase Inhibitors as Treatments for Acute Myeloid Leukemia. ACS Med Chem Lett. 2024 Oct 23;15(11):1843-1851. doi: 10.1021/acsmedchemlett.4c00269

来源：这是科学i