摘要：卵巢癌作为女性生殖系统恶性肿瘤中的隐形杀手，其晚期诊断的严峻预后一直是医学界亟待攻克的难题。随着分子靶向治疗的兴起和PARP抑制剂的问世，卵巢癌维持治疗迎来了革命性的进展，患者的生存期得到极大延长。由于不同PARP抑制剂的作用机制和抑制PARP酶的活性存在差异
前言
卵巢癌作为女性生殖系统恶性肿瘤中的隐形杀手，其晚期诊断的严峻预后一直是医学界亟待攻克的难题。随着分子靶向治疗的兴起和PARP抑制剂的问世，卵巢癌维持治疗迎来了革命性的进展，患者的生存期得到极大延长。由于不同PARP抑制剂的作用机制和抑制PARP酶的活性存在差异，其临床获益亦不相同，其中奥拉帕利是唯一在一线维持治疗和铂敏感复发卵巢癌（PSROC）的维持治疗中均已获得总生存期（OS）数据的PARP抑制剂，并具有统计学意义和临床意义的获益。基于此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授深入盘点卵巢癌维持治疗中的OS最新研究成果，以期为临床实践提供参考。
希望之翼：PARP抑制剂开启新诊断卵巢癌维持治疗新篇章
SOLO1研究：奥拉帕利长期守护BRCAm初治晚期卵巢癌患者，7年OS率达67.0%
SOLO1研究以其七年的长期随访数据，为卵巢癌患者带来了希望的曙光。在这项双盲III期试验中，新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌患者在接受铂类化疗后，被随机分配接受奥拉帕利或安慰剂的维持治疗。研究结果显示，奥拉帕利组与安慰剂组的中位OS分别为未达到和75.2个月（P=0.0004），相比安慰剂组，奥拉帕利组的死亡风险降低了45%，7年生存率更是达到了67.0%1。这一结果不仅在统计学上具有显著性，更在临床上具有深远的意义，为BRCA突变的卵巢癌患者提供了强有力的治疗新选择。
PRIMA研究：尼拉帕利在初治晚期卵巢癌全人群中未显示OS差异，长期获益有待进一步研究
在这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，尼拉帕利相较于安慰剂，在全人群中并未显示出OS的显著差异[46.6个月 vs 48.8个月，HR 1.01(0.84-1.23);p=0.8834]。即使在同源重组修复缺陷（HRD）人群，5年OS率与安慰剂组无差异（55% vs 56%）；在HRD人群的PFS获益上，尼拉帕利得到验证，5年PFS率与安慰剂组分别为35% vs 16%2，但在同源重组修复正常(HRp)人群，两组5年PFS率对比为8% vs 7%。这一发现强调了卵巢癌患者分子特征和个体化治疗的重要性。
ATHENA-MONO研究：卢卡帕利为卵巢癌患者提供持续的疾病控制，中期成果显示OS尚未达到
一项随机、双盲、安慰剂对照的III期ATHENA-MONO研究，为卢卡帕利在新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效提供了初步证据。其中期分析结果显示，随访3年时，卢卡帕利组显示出了较长的至首次后续治疗时间（TFST）和改善的PFS2，尽管总人群的中位OS尚未达到[未达到 vs 46.2个月，HR 0.83（0.58-1.17）；成熟度25%]3。但以上结果表明，卢卡帕利作为维持治疗能够在一线化疗后为卵巢癌患者提供持续的疾病控制，为未来的治疗策略提供了新的方向。
FZOCUS-1研究：氟唑帕利一线维持治疗显著延长全人群PFS，OS仍未成熟
FZOCUS-1研究的中期分析结果为氟唑帕利在晚期卵巢癌患者中的维持治疗带来了一线希望。在这项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验中，氟唑帕利单药维持治疗显著延长了总体人群的中位PFS，且在gBRCA1/2突变亚群中效果尤为显著。氟唑帕利目前OS数据仍未成熟。
FLAMES研究：塞纳帕利一线维持治疗PFS取得突破，OS尚未成熟
FLAMES研究揭示了塞纳帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗中的潜力。在这项多中心、双盲、III期试验中，塞纳帕利相较于安慰剂，显著延长了患者的中位PFS，且在BRCA1/2突变状态或同源重组（HR）状态定义的亚群中一致，OS数据尚未成熟5。
PAOLA-1研究：奥拉帕利联合贝伐珠单抗的协同效应助力HRD阳性卵巢癌5年OS率达到65.5%
PAOLA-1研究的最终OS结果为奥拉帕利联合贝伐珠单抗在新诊断晚期卵巢癌患者中的一线维持治疗提供了坚实的证据。在这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗相较于安慰剂加贝伐珠单抗，显著延长了HRD阳性人群的中位OS（75.2个月vs 57.3个月, HR=0.62），两组的5年OS率分别为65.5% vs 48.4%6。这一结果不仅证实了奥拉帕利联合贝伐珠单抗在卵巢癌一线维持治疗中的价值，也为卵巢癌提供了新的联合治疗策略。
DUO-O研究：三联疗法的一线治疗新策略持续显现PFS改善，亚组OS表现出有力趋势
一项随机、双盲、安慰剂对照的III期DUO-O研究评估了贝伐珠单抗联合度伐利尤单抗和奥拉帕利在新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效。紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗治疗后，贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗在非BRCA突变意向治疗（ITT）人群和两个HRD阳性亚群中持续显示出PFS的改善，其中非BRCA突变HRD阳性人群中位PFS最长，为45.1个月，并且与对照组相比，OS显示出有利的趋势（成熟度23%）7。这一发现为贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利在卵巢癌一线治疗治疗中的应用提供了新的证据。
再续生机：铂敏感复发卵巢癌维持治疗的策略革新
SOLO2研究：奥拉帕利持续获益，gBRCA突变PSROC人群中位OS延长12.9个月
SOLO2/ENGOT-Ov21研究是评估奥拉帕利作为维持治疗在PSROC患者中疗效的双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验。该研究纳入了295名gBRCA突变患者，患者被随机分配至奥拉帕利组（n=196）和安慰剂组（n=99）。研究结果显示，奥拉帕利组的中位OS为51.7个月，而安慰剂组为38.8个月（HR 0.74，95%CI 0.54~1.00），尽管p值为0.054，未达到统计学意义，但12.9个月的中位OS差异具有临床意义，支持奥拉帕利在PSROC患者中的维持治疗应用8。
L-MOCA研究：奥拉帕利持续探索，亚洲PSROC患者中位OS达54.4个月
L-MOCA试验是首个针对亚洲PSROC患者的研究，其结果显示，奥拉帕利维持治疗的中位PFS为16.1个月。进一步的中期OS分析表明，ITT人群奥拉帕利组的中位OS为54.4个月，而在BRCA突变亚组中，中位OS未达到（51.9个月-NE）；BRCA野生型（BRCAwt）亚组的mOS是44.3个月。HRD阳性亚组的mOS达到59.1个月，而HRD阳性BRCAwt亚组的mOS也达到54.6个月9。这些结果显示了奥拉帕利在亚洲PSROC患者中的潜在疗效。
NOVA研究：尼拉帕利受高交叉率限制，gBRCA队列OS获益折戟
III期NOVA研究评估了尼拉帕利在PSROC患者中的疗效。在gBRCA突变队列和非gBRCA突变队列以及ITT人群中均无显著OS获益。gBRCA突变队列中，尼拉帕利的OS中位数为43.6个月，而安慰剂为41.6个月（HR 0.93；95％CI:0.633-1.355）。非gBRCA突变队列中的OS数据成熟度为68％，显示尼拉帕利的中位OS为31.1个月，而安慰剂为36.5个月（HR 1.10；95％CI:0.831-1.459）。与安慰剂组相比，尼拉帕利组OS受损10。
NORA研究：尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗中国PSROC， ITT人群OS未达到统计学意义
NORA研究是在中国进行的一项III期随机、双盲、安慰剂对照试验，探讨了尼拉帕利个体化起始剂量在PSROC患者中的疗效和安全性。该研究根据患者的体重和血小板计数调整尼拉帕利的起始剂量。结果显示，ITT人群中，尼拉帕利组的中位OS为51.5个月，而安慰剂组为47.6个月（HR 0.86），未达到统计学意义。gBRCA突变人群中，尼拉帕利组对比安慰剂组中位OS为56.0个月 vs 47.6个月（HR 0.86），尼拉帕利组5年生存率为41.9%。非gBRCA突变人群中，尼拉帕利组对比安慰剂组中位OS为46.5个月 vs 46.9个月（HR 0.87），尼拉帕利组5年生存率为41.6%。这些结果为尼拉帕利在复发卵巢癌治疗中的个体化应用提供了新的视角。
差异之源：Nature揭示PARP抑制剂的疗效之谜
在卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂的引入为患者带来了显著的生存获益，上述研究构成了卵巢癌维持治疗带来长生存的坚实基础。在临床研究中，OS是评估肿瘤治疗效果的金标准，但其评估受到多种因素的影响，包括后续治疗、交叉用药等。而在SOLO1、PAOLA1、SOLO2等研究中，尽管约50%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了后续PARP抑制剂治疗（交叉用药）。奥拉帕利组的中位OS仍然优于安慰剂组1,6,8，表明即使在交叉用药的情况下，奥拉帕利仍可能为患者带来OS上的益处。
不同PARP抑制剂在OS获益上存在差异，这可能与其作用机制有关。既往PARP抑制剂诱导HR缺陷癌细胞致死性的机制归因于在DNA上捕获PARP，而2024年《自然》杂志的一篇文章发现，PARP1与TIMELESS和TIPIN一起作用，保护早期S期的复制体免受转录-复制冲突的影响。此外，PARP抑制剂与HR缺陷的合成致死性是由于无法修复由转录-复制冲突（TRCs）引起的DNA损伤，而不是由于捕获的PARP。沿着这一思路，抑制早期S期的转录延伸使HR缺陷细胞对PARP抑制剂产生抗性，并且通过小干扰RNA耗尽PARP1与HR缺陷是合成致死的。因此，抑制PARP1的酶活性可能足以在HR缺陷环境中实现治疗效果12。
这一机制也解释了奥拉帕利疗效显著的重要因素，尽管奥拉帕利对PARP1的DNA捕获中等水平，但其对PARP1和PARP2的酶活性有较强的抑制作用，鉴于PARPs捕获与细胞毒性有关，降低捕获潜能可以减少PARP抑制剂的毒性，有助于卵巢癌患者长期的维持治疗，同时不影响疗效。
总结
随着对卵巢癌分子机制的深入了解，PARP抑制剂、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂等新型药物的应用，为卵巢癌患者提供了更多的治疗选择。本文通过对2024年卵巢癌维持治疗总生存期的研究成果的盘点，不仅展示了PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的显著成效，也揭示了个体化治疗和精准医疗的重要性。未来，我们期待更多的研究能够进一步优化治疗方案，提高卵巢癌患者的生存质量和生存期。同时，我们也期待通过更多的基础研究和临床试验，能够为卵巢癌的治疗提供更多精准的生物标志物，实现真正意义上的个体化治疗，引领卵巢癌治疗进入一个全新的时代。
- 吴小华 教授 -
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤MDT首席专家
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员
中国抗癌协会上海抗癌协会 常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主任委员
曾任国际妇病学会(IGCS)教育委员会委员、亚大地区理事候选人
美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员
美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等
参考文献：（向上滑动阅览）
1. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall Survival With Maintenance 奥拉帕利 at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):609-617.
2. Antonio González-Martín, Bhavana Pothuri, Maria Pilar Barretina Ginesta, et al. Final overall survival (OS) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (aOC) treated with 尼拉帕利 (nir) first-line (1L) maintenance: Results from PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012. 2024 ESMO. LBA29.
3. Kristeleit, Rebecca et al.Interim post-progression data and updated survival in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in ATHENA-MONO.Gynecologic Oncology,2024 Volume 190, S10 - S11.
4. Li Ning，Wang Jing，Li Qingshui, et al.Fuzuloparib as maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer after a response to first-line platinum-based chemotherapy(FZOCUS-1): results from a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. 2024 SGO Featured Poster Session 111.
5. Wu X, Liu J, Wang J, et al. Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024;30(6):1612-1621.
6. Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al. 奥拉帕利 plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34(8):681-692.
7. Harter, Philipp et al. Durvalumab plus paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab followed by durvalumab, bevacizumab plus 奥拉帕利 maintenance among patients with newly-diagnosed advanced ovarian cancer without a tumor BRCA1/BRCA2 mutation: Updated results from DUO-O/ENGOT-OV46/GOG-3025 Trial.Gynecologic Oncology,2024 Volume 190, S65 - S66.
8. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. 奥拉帕利 tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):620-631. Poveda A, et al. Lancet Oncol. 2021 May; 22(5): 620-631.
9. Qing-lei Gao, Jianqing Zhu, Weidong Zhao, et al. Overall survival (OS) in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) treated with 奥拉帕利 maintenance monotherapy: Update from the L-MOCA trial. 2024 ASCO. Poster 5559.
10. Ursula A. Matulonis, et al. Long-term safety and secondary efficacy endpoints in the ENGOT-OV16/NOVA phase 3 trial of 尼拉帕利 in recurrent ovarian cancer. 2021 SGO.
11. Wu X, Zhu J, Yin R, et al. 尼拉帕利 maintenance therapy using an individualised starting dose in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NORA): final overall survival analysis of a phase 3 randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2024;72:102629. Published 2024 May 7.
12. Petropoulos M, Karamichali A, Rossetti GG, et al. Transcription-replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors. Nature. 2024;628(8007):433-441.
撰写：Dreams
审校：Dreams
排版：Yian
执行：Faline
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来源：男女两性观
