摘要：心脏再生的艺术表现：绿色的 Hmga1 象征性地从斑马鱼心脏的边界区（右上）流向小鼠心脏受伤的边界区（左）。红色突出显示心肌细胞，蓝色标记一般细胞核。图片来源：Dennis de Bakker 和 Ward Groutars，版权归 Hubrecht Inst

心脏再生的艺术表现：绿色的 Hmga1 象征性地从斑马鱼心脏的边界区（右上）流向小鼠心脏受伤的边界区（左）。红色突出显示心肌细胞，蓝色标记一般细胞核。图片来源：Dennis de Bakker 和 Ward Groutars，版权归 Hubrecht Institute 所有

研究人员发现，斑马鱼中的蛋白质Hmga1可以通过重新激活休眠基因来修复小鼠受损的心脏，为人类心脏再生带来新的希望。

Hubrecht 研究所 Bakkers 团队的科学家利用斑马鱼中的一种蛋白质修复受损的小鼠心脏，取得了重大突破。他们的研究发现，蛋白质 Hmga1 对斑马鱼的心脏再生至关重要。在小鼠中，Hmga1 成功地重新激活了休眠的修复基因，使心脏恢复，而不会产生心脏扩大等有害副作用。这项开创性的研究得到了荷兰心脏基金会和 Hartekind 基金会的支持，代表着开发抗击心力衰竭的再生疗法方面取得了重大进展。该研究结果于2025 年 1 月 2 日发表在《自然心血管研究》上。

心脏病发作后，人类心脏会失去数百万个无法再生的肌肉细胞，这通常会导致心力衰竭，心脏无法有效地泵血。然而，斑马鱼拥有非凡的再生心肌细胞的能力。当它们的心脏受损时，它们可以在 60 天内完全恢复功能。

“我们不明白为什么有些物种在受伤后心脏可以再生，而其他物种却不能，”这项研究的负责人 Jeroen Bakkers 解释道：“通过研究斑马鱼并将其与其他物种进行比较，我们可以揭示心脏再生的机制。这最终可能导致预防人类心力衰竭的疗法。”

研究小组发现了一种能够修复斑马鱼心脏的蛋白质。“我们将斑马鱼心脏与小鼠心脏进行了比较，小鼠心脏与人类心脏一样，无法再生。”该研究的第一作者 Dennis de Bakker 说。

“我们研究了心脏受损部位和健康部位的基因活性，”他解释道：“我们的研究结果表明，Hmga1 蛋白基因在斑马鱼心脏再生过程中活跃，但在小鼠中不活跃。这表明 Hmga1 在心脏修复中起着关键作用。”

通常情况下，Hmga1 蛋白在胚胎发育过程中非常重要，因为此时细胞需要大量生长。然而，在成体细胞中，这种蛋白的基因被关闭了。

研究人员调查了 Hmga1 蛋白的工作原理。“我们发现 Hmga1 可以清除染色质上的分子‘障碍’。”共同第一作者 Mara Bouwman 解释道。染色质是包装DNA的结构。当它紧密包装时，基因处于非活性状态。当它解开包装时，基因可以再次活跃起来。“可以说，Hmga1 扫清了道路，让休眠基因重新发挥作用。”

为了测试该蛋白质是否在哺乳动物中发挥类似作用，研究人员将其局部应用于受损的小鼠心脏。“结果非常显著：Hmga1 蛋白质刺激心肌细胞分裂和生长，显著改善心脏功能，”Bakkers 说，令人惊讶的是，细胞分裂只发生在受损区域——正是需要修复的区域。

“没有不良影响，例如过度生长或心脏扩大。我们也没有在健康心脏组织中看到任何细胞分裂，”Bouwman 强调道：“这表明损伤本身发出了激活该过程的信号。”

随后，研究小组比较了斑马鱼、小鼠和人类中 Hmga1 基因的活性。与成年小鼠一样，人类心脏在心脏病发作后不会产生 Hmga1 蛋白。然而，Hmga1 基因存在于人类中，并在胚胎发育过程中活跃。“这为基因疗法奠定了基础，可以释放人类心脏的再生潜力，”Bakkers 解释说。

这些发现为安全、有针对性的再生疗法打开了大门，但仍有许多工作要做。“我们需要进一步完善和测试这种疗法，然后才能将其应用于临床，”Bakkers 说：“下一步是测试这种蛋白质是否也对培养的人类心肌细胞起作用。我们正在与乌得勒支大学医学中心合作，2025 年，峰会计划 (DRIVE-RM) 将开始进一步探索心脏再生。”

这项研究汇集了 Hubrecht 研究所及其他机构的科学家。它是 OUTREACH 联盟的一部分，由荷兰心脏基金会和 Hartekind 基金会资助。OUTREACH联盟是荷兰所有参与治疗先天性心脏缺陷患者的研究机构和学术医院之间的合作。

“通常，我们的团队只关注斑马鱼，”Bouwman 指出：“但为了了解我们的研究成果如何应用于哺乳动物，我们与 Van Rooij 团队和 Christoffels 团队（阿姆斯特丹 UMC）合作，他们是小鼠研究方面的专家。多亏了 Hubrecht 研究所的单细胞核心，我们才能够在细节层面上研究心脏再生。”

“我们非常幸运能够建立这些合作关系，”Bouwman 强调：“它使我们能够将斑马鱼的发现转化为小鼠的研究成果，并希望最终应用于人类。我们从斑马鱼及其非凡的心脏再生能力中学到了很多东西。”

参考文献：“跨物种比较揭示 Hmga1 降低 H3K27me3 水平以促进心肌细胞增殖和心脏再生”，作者：Mara Bouwman、Dennis EM de Bakker、Hessel Honkoop、Alexandra E. Giovou、Danielle Versteeg、Arie R. Boender、Phong D. Nguyen，梅雷尔·斯洛布姆、丹尼尔·科尔库霍恩、玛尔塔Vigil-Garcia、Lieneke Kooijman、Rob Janssen、Ingeborg B. Hooijkaas、Marie Günthel、Kimberly J. Visser、Mischa Klerk、Lorena Zentilin、Mauro Giacca、Jan Kaslin、Gerard JJ Boink、Eva van Rooij、Vincent M. Christoffels 和 Jeroen Bakkers ，2025 年 1 月 2 日，《自然心血管研究》。DOI：10.1038/s44161-024-00588-9

来源：康嘉年華一点号