摘要：根据1 月 3 日发表在《自然癌症》杂志上的一项新研究，长期以来被认为是导致食管癌的基因突变实际上可能在疾病早期发挥保护作用。这一令人惊讶的发现可以帮助医生更好地评估谁最有可能患上癌症，为更有针对性和更有效的预防策略铺平道路。

开创性研究表明，某些曾经被视为危险的基因突变最初可能可以预防食道癌，这挑战了人们对癌症发展的传统观点。

一项令人惊讶的发现表明，以前被认为会加速食道癌发生的基因实际上有助于在最初阶段预防食道癌。

这项关键研究可能会带来针对个人基因特征的更好的预测和预防策略。

根据1 月 3 日发表在《自然癌症》杂志上的一项新研究，长期以来被认为是导致食管癌的基因突变实际上可能在疾病早期发挥保护作用。这一令人惊讶的发现可以帮助医生更好地评估谁最有可能患上癌症，为更有针对性和更有效的预防策略铺平道路。

“我们经常认为癌症基因突变是坏消息，但事实并非如此，”首席研究员 Francesca Ciccarelli 解释道，她是伦敦玛丽女王大学巴兹癌症研究所癌症基因组学教授，也是弗朗西斯克里克研究所的首席组长，这项研究的实验工作就是在该研究所进行的。“背景至关重要。这些结果支持了我们对癌症突变影响的看法的范式转变。”

在英国，只有 12% 的食管癌患者能存活 10 年或更长时间。英国是世界上食管腺癌亚型发病率最高的国家之一，而且病例数还在持续增加。这种癌症类型是由一种称为巴雷特食管的疾病引起的，该疾病会导致食管内壁细胞异常。然而，每年只有大约 1% 的巴雷特食管患者会患上癌症。在这项新研究中，研究小组试图更好地了解为什么有些巴雷特食管会导致癌症，而有些则不会，以支持更好地预测和治疗食管腺癌。

研究团队分析了来自 1,000 多名食管腺癌患者和 350 多名巴雷特食管患者的大量基因测序数据集，其中包括来自奥卡姆斯联盟的样本。[1]他们发现，一种名为 CDKN2A 的基因缺陷在从未发展为癌症的巴雷特食管患者中更为常见。这一发现出乎意料，因为 CDKN2A 通常在各种癌症中丢失，并且是众所周知的肿瘤抑制基因——一种阻止癌症形成的分子保护剂。

研究表明，如果食管中的正常细胞失去 CDKN2A，则有助于促进巴雷特食管的发展。然而，它也能保护细胞免于另一个关键基因 p53 的丢失——p53 是一种关键的肿瘤抑制因子，通常被称为“基因组的守护者”。p53 的缺失会极大地促进疾病从巴雷特食管发展为癌症。

研究小组发现，失去 CDKN2A 和 p53 的潜在癌细胞会变得虚弱，无法与周围的其他细胞竞争，从而阻止癌症生根发芽。相反，如果癌细胞在疾病发展到一定时间后失去 CDKN2A，则会导致疾病更具侵袭性，患者的预后也会更差。

Ciccarelli 教授将 CDKN2A 的双重作用比作古罗马的过渡之神雅努斯，一月以他的名字命名。雅努斯有两张面孔——一张面向过去，一张面向未来。

“人们很容易将癌症突变视为好或坏、黑或白。但就像双面神一样，它们可以有多个面孔——双重性质，”她解释道：“我们越来越多地了解到，我们所有人都会积累突变，这是衰老不可避免的一部分。我们的研究结果挑战了这些突变是定时炸弹的简单看法，并表明在某些情况下，它们甚至可以起到保护作用。”

这些发现可能对我们评估癌症风险的方式具有重要意义。他们认为，如果巴雷特食管患者早期出现 CDKN2A 突变，但没有出现 p53 突变，则可能表明他们的病情不太可能发展为癌症。另一方面，在疾病后期，CDKN2A 突变可能预示着预后不良。需要进一步研究以确定如何最好地应用这些新知识来造福临床患者。

“自 20 世纪 70 年代以来，食管癌的存活率有所提高，但它仍然是最难治疗的癌症之一。这主要是因为它通常是在晚期才被诊断出来，此时治疗成功的可能性较小。”英国癌症研究中心科学参与经理 Nisharnthi Duggan 博士表示：“资助这样的研究对于增进我们对癌症的了解和改善癌症患者的治疗效果至关重要。它表明了发现科学在解开癌症复杂性方面的重要性，因此我们可以找到预防、检测和治疗癌症的新方法。”

OCCAMS 联盟 = 食管癌临床和分子分层是一个由英国各地临床中心组成的网络，招募患有食管和胃食管连接部 (GOJ) 腺癌的患者。

这项研究由英国癌症研究中心资助，该研究中的实验工作在弗朗西斯克里克研究所进行。

参考文献：Piyali Ganguli 等人撰写的“食管癌演变过程中 CDKN2A 和其他 9p21 基因缺失的环境相关影响”，2025 年 1 月 3 日，《自然癌症》。DOI：10.1101/2024.01.24.576991

来源：康嘉年華一点号