摘要:发生问题的是一种叫做pks+大肠杆菌,也就是说此类大肠杆菌的基因组中含有“pks”基因岛序列,会合成colibactin毒素,能对DNA进行损伤,从而导致突变,增加患癌风险。
多种癌症的发生发展,都与细菌、病毒等密切相关,例如:乙肝病毒、丙肝病毒是肝癌的致病因素,而幽门螺旋杆菌则会大大增加胃癌的风险。
那么,作为人体中细菌最多的地方,肠道出现肿瘤是否与其有关呢?
近期,刊登在Nature上的一篇文章告诉我们,发病率逐年上升的结直肠癌,的确受到肠道菌群的影响。
并且,让人大跌眼镜的是,这个捣乱的细菌,竟然是,大多数情况下都是“老好人”形象的大肠杆菌。
发生问题的是一种叫做pks+大肠杆菌,也就是说此类大肠杆菌的基因组中含有“pks”基因岛序列,会合成colibactin毒素,能对DNA进行损伤,从而导致突变,增加患癌风险。
而这种pks+大肠杆菌在20%的健康人体中存在,在炎症性肠病和结肠癌患者中更高,分别为40%和60%。
那么pks+大肠杆菌是如何促进癌症发展的呢?
研究发现,这些细菌在自由游动状态和附着在肠上皮细胞上的状态之间切换。这种附着是通过特定的细菌菌毛实现的,菌毛的末端是两种粘附素FimH和FmlH,可以与肠上皮细胞上的受体结合,让细菌粘附在肠上皮细胞上。
该研究证明,pks+大肠杆菌的粘附,是促进结直肠癌发展的重要步骤。这些粘附素的结合使细菌能够在附近的上皮细胞中产生colibactin毒素,从而导致肠上皮细胞 DNA 损伤和癌症发展,并且研究显示pks+大肠杆菌还会刺激肿瘤细胞对化疗和免疫治疗的耐药性。
因此,在了解致癌原理后,研究者们提出,通过阻断pks+大肠杆菌的粘附,或许可以抑制结直肠癌的发展。
研究者尝试通过使用小分子FimH阻滞剂sibofimloc来预防pks+大肠杆菌介导的基因毒性和CRC恶化,并取得了很好的效果,在小鼠实验中,sibofimloc 治疗显着减轻了肿瘤负担。
并且不同于抗生素,抗粘附疗法可以抑制特定的细菌种类,而不会破坏常驻微生物群。
这可能是治疗结直肠癌的一种新思路。
此外,该研究的研究者们还提出了另一人令人深思的问题。
基因组中含有“pks”基因岛序列的大肠杆菌,在好几种大肠杆菌中均存在。其中不乏一些此前被认定为有益菌的菌株,这些菌株被包含在益生菌产品中,例如,Nissle1917(EcN),但在实验室实验中并没有观察到这些细菌会增加癌症风险。
Remaut教授在采访中表示,这些菌株确实会表达colibactin毒素,而且它们会表达致病菌株用来将毒素递送至上皮细胞的FimH和FmlH粘附素,但事实证明,这些菌株含有一种结合能力不佳的FimH变体,因此大肠杆菌毒素无法到达目标,对上皮细胞产生影响。
但该研究同样也证明,只需少数突变就足以恢复这些菌株的强FimH结合和遗传毒性活性,因此,研究者强调可能需要重新考虑将它们视为良性益生菌。
参考文献:
[1]. Jans M, et al. Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature. 2024 Nov;635(8038):472-480.
来源:咚咚肿瘤科一点号