摘要：文章推送后，我也请我微信里的口腔医学专业的朋友们帮忙转发给更多的口腔医学专业的人员看。引起了一定的关注度。也有牙科医生通过我们口腔医院的医生转来一些问题，希望我能够进一步予以说明。转来的内容如下：

续: 双膦酸盐、地舒单抗治疗骨质疏松，有可能导致颌骨坏死，口腔医生反对，用还是不用2？

2024年12月22日，我在刀客居公众号推送了一篇文章：

双膦酸盐、地舒单抗治疗骨质疏松，有可能导致颌骨坏死，口腔医生反对，用还是不用？

文章推送后，我也请我微信里的口腔医学专业的朋友们帮忙转发给更多的口腔医学专业的人员看。引起了一定的关注度。也有牙科医生通过我们口腔医院的医生转来一些问题，希望我能够进一步予以说明。转来的内容如下：

“其实还是站在骨科的角度了，没有给出牙科最需要了解最想知道的：用药后多久能代谢到正常状态，牙科好开展有创治疗；已经做了或准备要做有创治疗，怎样避免患者进一步损害；有没有更好的药物治疗药物性骨坏死，怎么使用；有没有这两种药物的替代药用于治疗骨质疏松，毕竟骨质疏松发病率这么高，几乎每个家庭都要面对，肿瘤骨转移可以后面再考虑。当然更应该有临床药学专家的参与，那就完美了。你要是认识马专家，可以问问？”

1.首先我是个骨科医生，肯定是站在骨科医生的角度考虑问题，但我也是努力站在口腔医生的角度，认真学习骨质疏松治疗药物和颌骨坏死相关知识的一个骨科医生。

2.所有的骨髓炎，骨感染，都很难处理，不管是从诊断还是治疗的角度，都很难处理。肢体骨髓炎(血源性化脓性骨髓炎)，化脓性关节炎，脊柱结核、脊柱化脓性骨髓炎、布氏杆菌脊柱感染，包括颌骨骨髓炎和颌骨坏死，都很难处理。

3.双膦酸盐和地舒单抗不是颌骨坏死的直接原因，他们之间的具体发病机制尚不明确。使用治疗骨质疏松剂量的双膦酸盐和地舒单抗患者颌骨坏死发病率与对照组差异不大，不具备统计学意义(请看第一篇推文内容)，再补充一篇文献，Stephanie Sammut等报道苏格兰东南部阿仑膦酸钠相关颌骨坏死的发病率为0.04%[1]。而局部牙源性感染[2,3]，如牙周炎、牙髓炎和根尖周炎，口腔有创操作，如拔牙，种植牙等易导致口腔内菌群局部感染，进而诱发颌骨骨髓炎和坏死。口腔卫生差、吸烟等是颌骨坏死的高危因素。也就是说患者自身的条件是发生颌骨坏死的主要原因，而不是骨科或内分泌科等相关科室医生治疗骨质疏松用了抗骨吸收药物的错。曾有骨科医生，用阿仑膦酸钠给患者治疗骨质疏松，该患者因为牙齿问题去找牙科医生看病，牙科医生给患者说，不该用阿仑膦酸钠，拒绝给该患者处理牙齿问题，最后患者把这个骨科医生给投诉了。

你可以不处理牙齿，但不能说骨科医生不该用药。

4.颌骨坏死有5种，药物相关性颌骨坏死只是其中之一[4]。

5. 所有的双膦酸盐，进入动物体内(包括人体内)，不存在代谢之说，进入体内后，两个去处，(1)与骨基质结合沉底于骨组织，(2)未结合部分以原型经肾脏排除。最终肾脏是唯一的排泄途径。口服阿仑膦酸钠的生物利用度约为0.9%至1.8%，因为其亲脂性差，从胃肠道吸收较差。也就是说，只有不到2%的阿仑膦酸钠会被肠道吸收入血。吸收入血的双膦酸盐，40-60%长期沉积于全身骨组织，只有此部分骨组织被降解吸收，与之结合的双膦酸盐才会经肾脏排除体外。阿仑膦酸钠在人骨骼中的半衰期10-12年。食物显著抑制口服吸收，这也就是为啥口服阿仑膦酸钠时需要晨起口服，一杯白开水送服，半小时内不能平卧，且不能与任何饮料，食物等一起服用[5-7]。

双膦酸盐优先与具有高转换率的骨骼结合，它们在骨骼中的分布并不均匀。也就是说转换率越高，结合的双膦酸盐越多。

与骨结合的双膦酸盐的清除，也取决于骨转换率的高低，骨转换率越高，双膦酸盐清除的也越快，骨转换率越低，双膦酸盐清除的越慢。也就是说，骨转换率越高，双膦酸盐在体内的半衰期就越短。

人类特定部位骨小梁表面大约每2年进行一次塑形改建，新结构单元改建形成过程大约需要6个月。大鼠塑形改建过程仅需约1个月。这解释了双膦酸盐在骨骼中的半衰期较长，并解释了这些药物从骨骼中消除的物种差异。正如预期的那样，人类的半衰期确实比老鼠长得多[5-7]。

阿仑膦酸盐在狗骨骼中的半衰期约3年，人10-12年。据报道，帕米膦酸二钠在大鼠骨骼中的半衰期约为300天[5-7]。

6.《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》[8]中提到：“颌骨的骨改建速度较其他部位的骨组织快，约为髂骨的20倍，因此药物更多在此处沉积；颌骨血运丰富，BPs及其他抗血管生成药物等可抑制骨骼血流和血管生长，易造成局部缺血，进而增加骨坏死风险[12]”。这个文献“12”是一本书：“张志愿.口腔颌面外科学[M].北京:人民卫生出版社,2020:130”。

我找到了颌骨改建速度较其他部位的骨组织快的文献。在文献Jawbone remodeling: a conceptual study based on Synchrotron High resolution tomography[9]中，有这么一句话：“Indeed, it is known since long time that the jawbone is remodeled faster than the other skeletal bones9”，中文的意思就是颌骨的骨塑形改建比其他骨骼快，在这篇文章中，我没有找到有iliac或者ilium这两个单词。这句话出自原文中的文献9，那么原文中的文献9又是说啥的呢？原文文献9的题目是Remodeling dynamics in the alveolar process in skeletally mature dogs[10]，此篇文献主要研究内容是成年狗上颌和下颌牙槽骨的骨塑形改建是否存在差异。在文中，有这两句话：(1)“There is preliminary evidence to suggest that bone turnover is 10 fold greater in the mandibular alveolar process of certain teeth than in the mid shaft of the tibia in acanine model (Tricker et al., 2002)”，(2) “The turnover in the alveolar process of the maxilla and mandible are 3 and 6 fold higher respectively, than the femur”

首先要明确的是，这个数据是狗的动物实验数据，不是人的。

第一句话的意思：“以往研究表明，在犬模型中，某些牙齿的下颌牙槽骨的骨转换比胫骨中段的骨转换高10倍（Tricker等人，2002）。

第二句话的意思：上颌骨和下颌骨牙槽骨的骨转换率分别比股骨高3倍和6倍。也就是说上颌骨的骨转换率比股骨高3倍，下颌骨的骨转换率比股骨高6倍。

髂骨的骨转换率要比身体其他部位骨骼高[11]，应该也比股骨和胫骨的高，何来的颌骨骨转换率比髂骨高20倍？

双膦酸盐虽可降低牙槽骨过程中的骨转换，但牙槽骨重塑率仍高于其他四肢骨骼（Handick，2001）[7]。

在pubmed查找了很久，就是没有找到（人）颌骨骨转换率比髂骨快20倍的文献。因为在《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》[8]和《口腔颌面外科学》[12]的文字描述中，没有提供这个数据的参考文献，没有说明这个数据的原始出处，没有说明从哪儿来，也没有说明是哪种动物的数据，所以，就应该理解为是人的数据，也理解为是这个章节作者自己的研究数据。这段文字在《口腔颌面外科学》第六章口腔颌面部感染的第136页[12]，不是第130页。

这一章节的作者是胡勤刚、汤炜。这个章节的参考文献总共有7个，从这所列的7个文献标题来看，没有一个文献是与药物相关性颌骨坏死有关的，除非是从文献1-5这5本书里的某一本书中摘抄来的。

1. 邱蔚六. 口腔颌面外科理论与实践. 北京：人民卫生出版社，1998.

2. 王翰章, 周学东. 中华口腔科学. 北京：人民卫生出版社，2001.

3. PETERSON LJ. Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery. St Louis: C.V. Mosby Co., 1998.

4. 邱蔚六. 口腔颌面外科学. 上海: 上海科学技术出版社, 2008.

5. HUPP JR, ELLIS IIIE, TUCKER MR. Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery, 6th ed. New York: Elsevier, 2019.

6. CAO J, LIU Z, MA D, et al. Modified usage of negative pressure wound therapy for the management of severe deep facial space infection in the head and neck. Infect Drug Resist, 2020,13:781-788.

7. REGA AJ, AZIZ SR, ZICCARDI VB, et al. Microbiology and antibiotic sensitivities of head and neck space infections of odontogenic origin. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2006, 64(9):1377-1380

希望南京大学医学院附属口腔医院胡勤刚教授，四川大学华西口腔医院创伤整形外科主任汤炜教授能够解释一下颌骨骨转换率是髂骨的20倍这个数据出自何处，是人的研究数据还是其他动物的研究数据？

也请上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科的何悦教授，解释一下，在《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》引用这段话的时候，是否核实颌骨骨转换率是髂骨的20倍这个数据的原始出处？那段话到底是在《口腔颌面外科学》的第130页还是第136页？

Su等[13]比较双膦酸盐对创伤后小鼠不规则骨（颌骨和髂骨）重塑的影响。20只小鼠分为3组，腹腔注射唑来膦酸盐-地塞米松组、地塞米松组，磷酸盐缓冲盐水（PBS）对照组。拔除小鼠右上颌第一磨牙，髂骨凿坑。结果：上颌骨出现死骨、骨硬化、未愈合的粘膜和不透射线的牙槽骨。长期使用双膦酸盐后，髂骨骨坏死和骨硬化发生率较低，对骨重塑的抑制作用也小于上颌骨。唑来膦酸盐水平在上颌骨较高。结论：双膦酸盐的积累可能会增加骨坏死的发生率。

本研究的设计存在一些问题，将唑来膦酸和地塞米松同时使用，增加了骨坏死发生的可能，唑来膦酸应该单独使用。地塞米松本身就可以导致骨质疏松，骨坏死。两药一起使用，是否具有协同作用难以说清，而且在临床实践中，使用地塞米松的患者使用抗骨吸收剂后，颌骨坏死的发病率就会增高。而且此研究对象为小鼠，其结果并不一定适用于人类和临床工作。在该文献中，没有找到颌骨骨转换率比髂骨高20倍的内容。

在www.pubmed.gov检索也没有找到人颌骨中双膦酸盐浓度比其他部位骨组织内高的文献。

下颌骨基底部骨组织重塑改建模式与髂骨部位相似[14]。换个角度讲，骨塑形改建速度快，沉积在颌骨中双膦酸盐的清除也较其他部位的骨组织快。

举个例子，两个饭馆，一个是髂骨饭馆，一个是颌骨饭馆，每个饭馆中有10个桌子，每个桌子能做10个食客。

骨转化率高，相当于饭馆里翻台率高，即使是再高的翻台率，每张桌子能坐的人数是有限的，所以，饭馆里面并没有增加人数，两个饭馆里面并没有发生食客的聚集和拥挤。翻台率高意味着每个食客在饭桌旁坐的时间就短，要想饭馆正常运行，进入饭馆和吃完离开饭馆的人数始终是处在一个动态平衡状态，并没有因为翻台率高而造成饭馆内食客的聚集和拥挤。

同样的道理，即使是颌骨骨转换率高，在颌骨中与之结合的双膦酸盐的浓度是保持在一个动态平衡状态，否则，一旦骨形成和骨吸收动态平衡被打破，就会发生病理改变，骨密度增高骨硬化或者骨质疏松。虽然双膦酸盐可降低牙槽骨过程中的骨转换，但牙槽骨重塑率仍高于其他四肢骨骼[7], 也就是说，颌骨部位双膦酸盐的半衰期要比别的骨骼部位短，更容易被机体清除体内。

即使是颌骨部位双膦酸盐沉积的多，只能说明颌骨部位血供丰富，向颌骨部位输送的双膦酸盐多。

Ristow等[15]将45例女性乳腺癌和骨转移患者分为3组：地舒单抗组，双膦酸盐组和对照组（各15例），所有患者在治疗前和治疗后12和24个月都做核素骨扫描显像。结果表明：与其他骨骼部位（如股骨）相比，下颌骨的骨转换相似，而上颌骨的骨转换明显更高。双膦酸盐组颌骨与髂骨骨转换并无差异。地舒单抗组有增加骨转换的趋势。无论是双膦酸盐组还是地舒单抗组，颌骨的骨转换都没有明显改变。因此，过度抑制下颌骨的骨转换似乎不太可能在地舒单抗相关性颌骨坏死的发病机制或双膦酸盐相关的颌骨坏死中起重要作用。

Ristow等[16]将42例前列腺癌患者分为2组，使用双膦酸盐组和未用双膦酸盐组，两组在治疗前和治疗后12和24个月都做核素骨扫描显像。结果显示：双膦酸盐组下颌骨的骨转化与股骨相近，但比上颌骨低。双膦酸盐组所有研究骨区域均未显示出显著变化。性别差异研究显示，与女性癌症乳腺癌队列[15]相比，前列腺癌患者的骨转化值显著降低，未发现随时间推移的变化。结论：下颌骨骨转化明显低于上颌骨，而2/3的双膦酸盐相关性颌骨坏死病例发生在下颌骨，说明高骨转化不一定会导致骨坏死。此外，双膦酸盐不会过度抑制颌骨的骨转化。因此，高骨转化及其过度抑制在双膦酸盐相关性颌骨坏死的病理机制中起关键作用似乎不太可能。

Ohbayashi等[17]对21例接受小剂量双膦酸盐治疗骨质疏松的患者、12例接受大剂量双膦酸盐治疗骨转移癌的患者以及47例从未接受抗骨吸收药物治疗的口腔疾病患者进行核素骨扫描显像，选择下颌骨、肱骨、第2腰椎、第4腰椎、髂嵴、股骨粗隆间和股骨干为研究区域，观察有无异常核素显像积聚。结果表明，长期使用双膦酸盐后，髂嵴和股骨粗隆间骨代谢受抑制，但下颌骨骨代谢增强。小剂量双膦酸盐和大剂量双膦酸盐治疗的患者骨代谢没有显著差异。长期使用双膦酸盐对骨代谢的影像具有部位特异性。

7. 地舒单抗药代动力学研究证明：皮下注射60mg剂量后，在第10天(范围2-28天)达到最大血清浓度(Cmax)，Cmax为6μg/ml(范围1-17ug/ml)，达到Cmax之后，血清水平在3个月(范围1.5-4.5个月)内逐渐下降，半衰期为26天(范围6-52天)，多次60mg每6个月一次给药后，未观察到地舒单抗的累积或药代动力学特征随时间推移而变化[18]。也就是说，使用地舒单抗3个月后，其药效逐渐下降，这也是为什么有些使用地舒单抗治疗骨质疏松的患者，在使用地舒单抗后第4-5个月时，原有骨质疏松症状复现的原因。

8. 目前尚未查到地舒单抗进入体内后，在颌骨沉积的比身体其他部位骨组织多或者少的相关文献。不知道颌骨的体积和血供是否会比脊柱椎体的体积和血供多？我没查到相关文献证据。与体内其他部位的骨结构最大的区别我个人觉得就是颌骨更容易受到局部感染、有创操作的侵袭，所以比身体其他部位的骨结构，更容易导致颌骨骨髓炎和坏死的发生，就像脊柱手术有可能导致脊柱感染，四肢骨折手术有可能导致四肢骨折部位感染一样。从这个角度理解，颌骨骨髓炎及坏死并没有什么特殊性。

9. 一旦发生颌骨骨髓炎，坏死，如何治疗？我相信所有的骨髓炎、骨感染，其基本治疗原则都是一样的。颌骨骨髓炎和坏死，并没有什么特殊性，同样是：切开、引流、清创、死骨清除、敏感抗生素的使用，以及后期的重建，相关颌骨坏死病灶清除术后用异体骨、自体髂骨、腓骨重建等并种植义齿也有报道。当然，我个人不会治疗颌骨骨髓炎，专业的事情交给专业的医生去处理，基层口腔医生或者独立诊所不能手术处理颌骨骨髓炎的医生就把患者推荐给有经验治疗的颌面外科医生。

10. 我们不能因为害怕发生四肢骨髓炎，骨感染，就不去做骨折复位手术，不能因为害怕脊柱感染，就不做脊柱手术，同样的道理，我们不能因为害怕颌骨坏死，就不去治疗口腔疾病，不去治疗骨质疏松。

11. 抗骨吸收药物（唑来膦酸、地舒单抗）用药后多久牙科可以开展有创治疗?

根据《天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识》[19]中的信息：盲目停用抗骨质疏松药物可能增加患者骨折风险。尽管为了预防药物相关性颌骨坏死，在计划实施口腔有创性操作前停止相关药物似乎是合理的选择，但目前尚无证据显示这样做会更有益。日本一项研究表明，进行口腔有创性操作前停止使用双膦酸盐并未能预防颌骨坏死的发生。即便已经发生颌骨坏死，也没有证据表明停用双膦酸盐类药物较持续用药更能改善颌骨坏死者的结局。较长时间的停药可能造成骨密度的下降及骨折风险的增加。

(1)唑来膦酸：唑来膦酸的颌骨坏死发生率在治疗10至38个月后才会显著升高。因此，可以认为在治疗初期（1年内）进行口腔有创性操作的风险较低。如果治疗时间超过3年，目前没有推荐的窗口期进行口腔有创性操作，如果停止治疗，建议不超过6个月。

(2)地舒单抗：地舒单抗注射后3个月可以视作一个窗口期，已经进行口腔有创性操作的患者可以接受推迟1个月注射。这表明地舒单抗在注射后3个月左右，其在体内的浓度可能已经降低到一定水平，可以认为是进行口腔有创治疗的相对安全时期。

根据ECTS（欧洲钙化组织）的共识[20]意见：

(1)地舒单抗治疗的骨质疏松症患者，在计划牙科治疗时，建议在最后一次注射后的5到6个月进行牙科治疗，因为这时地舒单抗对骨转换的影响几乎耗尽。

(2)对于唑来膦酸，建议在牙科治疗前至少停药1周，并在口腔粘膜愈合后恢复用药，通常在牙科治疗后2到4周。

9.已经做了或准备要做有创治疗，怎样避免患者进一步损害?

根据《天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识》[19]中的建议，为了降低药物相关性颌骨坏死的风险，可以采取以下措施：

(1)在启动骨质疏松药物治疗前，通过问卷筛查出高危人群，以利于口腔专业医生对患者的评估和治疗（注：让骨科医生、内分泌科医生、疼痛科医生等去关注和调查患者口腔疾病问题，这不太现实，也不太可能）。

(2)保持良好的口腔卫生习惯，定期进行口腔检查和护理，及时有效治疗口腔疾患。

(3)在进行口腔有创性操作时，采用最小创伤的技术，避免拔牙后比较大的陷窝，拔牙创面应严密关闭，避免拔牙窝空虚或骨嵴暴露。

(4)合理应用抗菌药物，包括预防性或治疗性全身和局部应用，以避免细菌感染。

10. 针对已经出现药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的患者的治疗，根据《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》[8]中的信息，可以采取以下治疗措施：

(1)非手术治疗：抗菌药物：针对严重局部感染症状和全身感染症状，推荐使用青霉素、阿莫西林、甲硝唑、喹诺酮、克林霉素、多西环素、红霉素、环丙沙星、西他沙星等。高压氧（HBO）治疗：通过增加组织的有效含氧量，促进毛细血管增殖，提高白细胞活力，用于辅助治疗颌骨骨髓炎、ORNJ等疾病[67]。己酮可可碱（PENTO）与维生素E（TO）：联合应用PENTO对于ORNJ的疗效显著，也有学者将其用于MRONJ的治疗。特立帕肽：甲状旁腺激素的人工合成多肽，用于治疗难治性骨质疏松，近年来也用于治疗MRONJ。

(2)手术治疗：

清创术：适用于ⅠA期和ⅡA期患者，彻底清除病变骨质及异常软组织。

上颌骨部分切除术：适用于ⅠB期、ⅡB期及部分Ⅲ期患者。

下颌骨边缘骨切除术及部分切除术：适用于ⅠB期患者。

下颌骨节段性骨切除术：适用于ⅡB期和Ⅲ期患者，可考虑行下颌骨节段切除术。

(3)多学科综合治疗：建立多学科综合治疗（MDT）临床管理系统，包括肿瘤科、口腔颌面外科、营养科、感染科、放射科及康复科医师共同制定治疗方案及康复治疗计划。

根据《ECTS（欧洲钙化组织）》共识[20]，按照颌骨坏死的分级来评估后续的抗骨松治疗方案（BMA）调整或ONJ治疗手段：见流程图

11. 有没有更好的药物治疗药物性骨坏死，怎么使用?

根据《天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识》[19]：

特立帕肽是一种促骨形成药物，使用该药24个月后能增加椎体骨密度，降低椎体骨折风险，特别适用于有多次骨折史的极高危骨折风险患者。在多篇共识和综述都提到，特立帕肽可以作为一种潜在的颌骨坏死治疗药物，连续应用特立帕肽8周，可使骨坏死症状好转，病变范围减小。中国口腔专家撰写的《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》中提到可连续应用特立帕肽6个月至1年，可降低患者临床分期。推荐的用法用量为20μg/d，皮下注射，持续8周以上，根据骨质愈合情况调整用药时间。

以下摘抄一篇较高质量的特立帕肽治疗颌骨坏死的RCT研究[21]

研究设计：这是一项双盲、随机、对照试验，旨在评估特立帕肽（Teriparatide）对已建立的药物相关性颌骨坏死病变的治疗效果。研究共纳入34名参与者，共有47个不同的药物相关性颌骨坏死病变，参与者被随机分配接受8周的皮下特立帕肽（20微克/天）或安慰剂注射，同时补充钙和维生素D以及标准的临床护理。参与者被观察12个月，主要结果包括药物相关性颌骨坏死病变的临床和放射学解决情况。次要结果包括生化和放射学测量的成骨反应以及生活质量的变化。

纳入人群：参与者年龄18岁以上，确诊为药物相关性颌骨坏死，之前接受过双膦酸盐或地舒单抗治疗

研究结果：

(1)特立帕肽组的药物相关性颌骨坏死病变缓解率（rate of resolution）更高，52周时45.4%的病变得以缓解，而安慰剂组为33.3%。

(2)使用特立帕肽52周骨缺损减少。

(3)不良事件发生率在两组之间无差异，包括恶心、食欲减退和肌肉骨骼疼痛，大多数为轻度。

研究结论：

(1)特立帕肽提高药物相关性颌骨坏死病变缓解率，是一个有效且安全的治疗方法。

(2)特立帕肽治疗不存在安全问题，严重不良事件很少，没有新发恶性肿瘤或现有恶性肿瘤恶化的病例。

12. 有没有这两种药物(双膦酸盐和地舒单抗)的替代药用于治疗骨质疏松？

有，最好的促进骨形成治疗骨质疏松药物就是特立帕肽，一般用于重度骨质疏松，轻中度骨质疏松不用。进口的每个月需要5200元，两年下来得12万多。国产的每个月900多元，疗效不清楚。阿仑膦酸钠、唑来膦酸、地舒单抗是治疗骨质疏松性价比最好的药物。

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推荐阅读文献：

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4.骨质疏松治疗的药物选择及费用花销

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来源：骨科马真胜