李俏教授：步履不停，向阳而行——2024 HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险再认识

摘要：1。尽管（新）辅助治疗可显著降低HR+/HER2-早期乳腺癌的复发和死亡风险，但是患者仍可能出现局部和/或全身复发2。近年来，内分泌升阶梯治疗与化疗降阶梯治疗成为研究热点，如何通过风险因素量化个体水平复发风险，为患者选择更佳的辅助治疗方案尤为关键。基于此，医脉

前言

1。尽管（新）辅助治疗可显著降低HR+/HER2-早期乳腺癌的复发和死亡风险，但是患者仍可能出现局部和/或全身复发2。近年来，内分泌升阶梯治疗与化疗降阶梯治疗成为研究热点，如何通过风险因素量化个体水平复发风险，为患者选择更佳的辅助治疗方案尤为关键。基于此，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院李俏教授结合2024年HR+/HER2-早期乳腺癌领域的新进展，深入剖析新循证依据下的HR+HER2-早期乳腺癌复发风险的演变历史，以期为临床实践及未来研究探索指引方向。

专家简介

李俏教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师硕导

中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委

中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长

北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长

北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委

JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。既往HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的分层依赖于临床病理特征，其中淋巴结状态是影响早期乳腺癌预后最为关键的指标，可以预测短期和长期复发风险3。2017年早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）报告的一项荟萃分析4表明，淋巴结转移数量越多，患者复发风险越高。其长期随访数据显示，N0、1-3个淋巴结转移（N1）、4-9个淋巴结转移（N2）、患者的5年复发风险分别为6%、10%和22%，并且基于不同淋巴结状态显示出大致的累加效应，远处复发风险在20年内逐步增加，20年长期复发风险分别为22%、31%和52%。实际上，除淋巴结状态外，其他临床病理学特征，包括肿瘤大小、组织学分级、Ki-67表达水平、绝经状态、年龄等，同样是影响HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险的重要影响因素5-8。因此，对于N0但伴有高危因素的患者，其复发风险往往被低估，这在临床中亟需引起更多的关注和重视。9再次证实了N0伴高危因素患者的高复发风险。其结果显示，N0 伴高危因素的 HR+/HER2-早期乳腺癌患者短期复发风险与N1患者无明显差异，且随着时间推移，复发风险不断累积，7年复发风险甚至可达25.7%。此外，今年ESMO大会上公布的一项美国真实世界研究10亦得到类似的结论，经过标准辅助内分泌治疗后，HR+/HER2-早期乳腺癌中N0伴高危因素患者的复发风险与N1患者相似，且复发风险仍随时间延长而不断增加，N0伴高危因素患者的7年累积复发风险可达到16.9%，且数值上相较N0不伴高危因素的患者（5.9%）增加了近3倍。因此，这些研究进一步表明，HR+/HER2-早期乳腺癌N0伴有高危因素患者的复发风险与N1患者相当，临床医生需对此类患者的短期、长期复发风险给予更多关注。

表1 不同淋巴结状态患者3年、5年7年的总体及远处复发风险

以NATALEE研究为镜鉴，“复发风险”再定义

随着循证医学证据的不断发展，针对HR+/HER2-早期乳腺癌的高风险定义在不同研究中不尽相同。目前国内外大多数指南共识在HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险分层上已放弃制定统一标准，转而以各个临床研究入组人群为标准，为医生临床实践中治疗方案选择提供依据。

11是一项评估瑞波西利联合内分泌辅助治疗在伴有复发风险的Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者中疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。该研究纳入了更广泛的Ⅱ期和Ⅲ期患者，包括所有N+，以及N0合并肿瘤大小＞5cm，N0且肿瘤大小2-5cm合并G3或G2且Ki-67≥20%或G2且多基因检测高复发风险的患者

图1 NATALEE研究设计

并且在今年的ESMO会议上，该研究公布了该研究4年随访结果12。疗效结果显示，瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），尤其是对于伴有高危因素的N0亚组分析，我们发现单纯AI治疗这部分人群，其4年复发率达13%，而接受瑞波西利联合内分泌治疗后其4年iDFS绝对获益可提高5.1%。

因此，通过NATALEE研究的研究结果可以发现，高复发风险人群除了N+的患者外，还需要涵盖N0伴有高危因素的HR+/HER2-早期乳腺癌患者群体。随着瑞波西利在FDA&EMA相继获批用于NATALEE全人群辅助治疗，NCCN指南也基于NATALEE入组标准推荐瑞波西利用于更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。

中国人群真实世界数据新证，符合NATALEE研究入组标准患者具有“高复发风险”

随着NATALEE等研究结果的出现，临床实践中复发风险再次被重新定义，而基于NATALEE人群的复发风险仍缺少中国数据。

基于此，在中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者中进一步评估符合NATALEE研究入组标准患者的复发风险显得尤为重要。在今年的SABCS大会上，由徐兵河院士主导的一项研究基于中国国家癌症数据库对中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者（Ⅰ期至Ⅲ期）复发风险进行了回顾性分析13，为我们提供了宝贵参考。

其数据显示，在该研究纳入分析的3295例HR+/HER2-乳腺癌患者中，91.2%（n=3006）的患者均接受过辅助内分泌治疗，其中3.2%（n=96）的患者接受了CDK4/6抑制剂联合治疗。中位随访20.8个月时，符合NATALEE研究入组标准的患者3年无复发生存（RFS）率为83.9%，其复发风险明显高于不符合NATALEE研究入组标准的患者（3年RFS率：83.9% vs 95.3%；HR=2.90，95%CI 2.08-4.04）。

图2 符合/不符合NATALEE研究入组标准亚组的RFS

因而此项真实世界研究进一步在中国人群中验证了，符合NATALEE研究入组标准的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的确具有高复发风险，这也提示我们在临床上更应考虑对这部分患者进行以CDK4/6抑制剂为基础的辅助强化治疗。在此研究的基础上研究者进一步扩大样本量，并且将在2025年St.Gallen国际乳腺癌大会上发表该研究最终分析结果，也欢迎大家届时关注。

结语

总而言之，随着HR+/HER2-早期乳腺癌相关研究，特别是在复发风险评估和辅助强化治疗策略方面研究的不断深入，打破了既往对于“N0患者复发风险较低”的陈旧认知，也为优化临床复发风险分层标准和制定个体化辅助强化治疗策略提供了有力的支持。期待未来随着新兴技术（包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）在复发风险、疗效预测性生物标志物开发中的深入应用，能够明确HR+/HER2-早期乳腺癌高复发风险人群定义。我们也期待以瑞波西利为代表的CDK4/6抑制剂能够在中国获批辅助强化治疗全人群适应证，拓宽适用人群，为我国HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来更多治愈希望。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Burstein HJ. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2557-2570.

2. Sheffield KM, et al. Future Oncol. 2022 Jul;18(21):2667-2682.

3. 邱鹏飞,等. 中国癌症杂志, 2022, 32 (08): 680-687.

4. Pan H, et al. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

5. Foldi J, et al. J Clin Oncol. 2019;37(16):1365-1369.

6. Huppert LA, et al. CA Cancer J Clin. 2023;73(5):480-515.

7. Fasching PA, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019;175(3):617-625.

8. Pagani O, et al. J Clin Oncol. 2020;38(12):1293-1303.

9. Razavi P, et al. 2024 ASCO. Abstract e12533.

10. Komal J, et al, 2024 ESMO. Abstract 292P.

11. Yardley D, et al. 2024 ASCO. Abstract 512.