摘要：小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。小核酸药物从转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具备治疗“不可成

前言

小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。小核酸药物从转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具备治疗“不可成药”疾病的潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。

分类与作用机制

广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、向导RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA、Aptamer为主。

小核酸药物主要类型及作用机制

来源：文献检索，药智咨询整理

小核酸药物相比现有疗法优势显著

小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物，具有靶点筛选快、治疗领域更广、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点。继而，随着未来研发技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。

小核酸药物和小分子药物、抗体药物对比

来源：文献检索，药智咨询整理

参考小核酸领域头部企业Alnylam的研发成功率，从临床I期到III期的累计转化率达到66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高6-12倍。Alnylam公司超高的临床转化率与小核酸药物本身的特性，还有整体小核酸行业技术平台的通用延展性强密不可分。

图1 Alnylam RNAi药物和靶向药研发成功率对比

来源：AInylam Pharmaceuticals官网

全球已上市小核酸药物概览

目前，全球已有21款小核酸药物获批上市，包括13款ASO药物、6款siRNA药物和2款核酸适配体药物。其中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有16款药物针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症，可见小核酸药物的临床应用正在逐渐探索罕见病以外的疾病领域。靶点差异性较大，但递送系统主要为GalNAc。原研公司主要为 Ionis 、Alynlam、Sarepta等，上市药物共占比78.9%。

值得关注的是，2024年上市的Geron公司研发的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征患者的输血依赖性贫血，这款基于寡核苷酸的药物是首个获得 FDA 批准的端粒酶抑制剂，也是端粒酶自1984年被发现以来的首款靶向疗法。Imetelstat的上市，充分验证了该技术路径的可行性，开创了小核酸药物研发的新市场。

全球已上市小核酸药物

注：*代表已退市

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

罕见病—慢病—肿瘤在研管线概览

据药智数据统计，全球小核酸药物在研管线共739条，从管线的适应症来看，排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病 (22%)、感觉器官疾病 (13%)、心血管系统疾病 (12%) 、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。

图2 全球小核酸药物在研适应症分布

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

1、遗传性罕见病：从无药可治到临床进展迅速

遗传性罕见病通常由基因突变导致，致病靶点明确便于小核酸设计，同时罕见病多“无药可治”可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等，因此小核酸药物在罕见病适应症上率先突破。已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症就有7种，涉及16个产品（表3），3个产品申请上市，10个产品处于临床III期（表4），相对于其他疾病领域，小核酸药物在罕见病领域研发进展迅速。

全球在研罕见病小核酸药物（临床后期）

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

2、慢病领域在研管线梳理

Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。目前有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、动脉粥样硬化、高血压、传染性肝病等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。

高血脂及动脉粥样硬化：

高血脂、动脉粥样硬化是常见的脂代谢异常疾病。肝脏是脂代谢的重要路径，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血脂升高；因此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。近年新兴降脂治疗靶点不断涌现，包括载脂蛋白C（ApoC）、脂蛋白a（Lp(a)）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）等，目前已有3款新产品已进入临床III期，临床试验数据均展现出较好的降脂效果。

表5 全球在研脂代谢异常小核酸药物管线梳理（临床后期）

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

高血压：从上游靶点高效/长效控制血压

高血压是一种常见慢性病，也是心血管疾病的主要危险因素，常见致病通路是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。而AGT（Angiotensinogen，血管紧张素原）位于RAAS通路最上游，由肝脏合成，抑制后可降低高血压。Alnylam和Ionis针对AGT均有所布局（Zilebesiran 、IONIS-AGT-LRx），目前全球也只有这两款产品进入临床II期。

表6 全球在研高血压小核酸药物管线梳理

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

乙肝：以小核酸为基石多药联用，冲刺功能性治愈

慢性乙型肝炎一直是全球重大公共卫生问题，亟待得到有效治疗，功能性治愈是目前临床慢乙肝治疗的短期目标。国内外指南中主流抗乙肝病毒（HBV）治疗分为两类：一类是干扰素，另一类就是核苷与核苷酸类似物，统称为NAs，作用机制是降低HBsAg水平同时激活自身免疫系统抗病毒反应。相比之下，RNA干扰（RNAi）疗法能在更上游阻断HBV复制，并且在临床试验中显著降低HBsAg水平，具备作为基石疗法冲刺乙肝功能性治愈的潜力。

表7 全球在研慢乙肝小核酸药物管线梳理

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

3、肿瘤：治疗机理丰富，与现有疗法形成协同效应

行业发展早期，众多海外小核酸企业均有布局肿瘤适应症，但当时的化学修饰和递送系统发展尚不成熟，药物进入体内后难以到达病灶，靶点/适应症选择不理想，单一靶点由于肿瘤异质性无法对肿瘤细胞完全清除，导致临床效果不佳，有多个管线处在终止/暂停状态。但考虑到RNAi疗法可特异性靶向多个基因干涉肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性或影响肿瘤微环境等从而治疗肿瘤，治疗机理丰富，目前仍有企业在多方尝试通过RNAi疗法与现有肿瘤疗法的联合治疗，形成良好的协同效应。

目前，暂无针对肿瘤的小核酸药物上市，排除已终止管线，有2款产品进入临床III期，有10款产品进入临床II期。国内企业如：圣诺生物、海昶生物走在前列，展现出较强的小核酸药物创新能力。

表8 全球在研肿瘤小核酸药物管线梳理

来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理

3款新药2025年有望获批（Plozasiran、Donidalorsen与Fitusiran）

Plozasiran

Plozasiran（ARO-APOC3）作为一款由Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法，适应症主要针对家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)与高甘油三酯血症等。

相对传统小分子降脂药物，Plozasiran所在的核酸类降脂疗法领域，一方面在作用上更长效，持久降低胆固醇的特性有助于在一定程度上简化患者血脂管理；另一方面，近80%的三酸甘油脂水平中位数减少与83%的急性胰腺炎发生率降低在有效性方面也有明显区别于其他疗法。

根据cortellis预测，Pelacarsen 2030年销售额有望突破6.67亿美元。

Donidalorsen

Donidalorsen作为一款由Ionis设计的潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，适应症为遗传性血管性水肿(HAE)。其设计思路为通过精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。

2023年，Donidalorsen被FDA授予了孤儿药资格认定，数据显示其在治疗遗传性血管性水肿患者的临床实验中，以每月和每两月的给药方案下，达到了患者HAE发作频率显著且持续降低超过90%，月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，超84%的患者更倾向于使用donidalorsen。

目前，PDUFA行动日期定为 2025年8月21日，如果成功获批，Donidalorsen将成为首款治疗HAE的药物，根据cortellis预测2030年其全球销售有望达4.30亿美元。

Fitusiran

Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，适应症为血友病A或B患者。

相较传统凝血因子替代疗法与基因疗法，其最主要的临床优势在于无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物，Fitusiran都可以用于降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。并且，每月皮下注射一次的用药频率对患者的吸引力巨大，是血友病治疗由传统替代治疗向永久性基因疗法演变的折中产品。

在ALN-AT3SC-004试验中，与需要浓缩凝血因子的患者比较，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.9%。两组实验结果皆显示，使用fitusiran的亚组中位年出血率为0。

Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得NMPA受理，同年6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。

2款重磅「活跃」药物（Zilebesiran与Bepirovirsen）

Zilebesiran

Zilebesiran（ALN-AGT01）是一款由Alnylam/罗氏共同研发的经皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研siRNA药物，适应症为高血压。它可以靶向降低RAAS系统最上游靶点AGT的mRNA水平，减少AGT产生。另外Zilebesiran仅靶向肝内的AGT，并不会限制肝外的AGT的产生，从而改善肾脏和其他组织对局部RAAS的耐受性。

在KARDIA-1试验中，Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月）。治疗疗程只需要半年一针，这一点能极大帮助更多服药依从性较差或治疗不达标的高血压患者来长期管理血压，改善其生活质量。

根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。

Bepirovirsen

Bepirovirsen是一款由lonis和GSK共同研发的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。它具有双重治疗机制，在抑制HBV复制的同时促进免疫系统对HBV的清除，这种独特的作用模式有利于实现CHB的功能性治愈，即血液中HBsAg水平低于检测下限，且无需继续药物治疗，可依靠患者自身免疫力控制病情。

已公布的Ⅱb期临床试验中期结果显示，停药24周后，约9%-10%接受300毫克bepirovirsen治疗的患者保持乙肝表面抗原及DNA检测阴性，其中半数患者产生抗乙肝蛋白抗体，表明免疫系统被有效激活。这意味着， Bepirovirsen有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的新希望，特别是对那些基线 HBsAg 水平较低的患者。

小结

小核酸药物历经四十多年的发展，在罕见病领域已进入相对成熟的阶段，上市十余款药物已证明其成药性；在肿瘤领域还处于探索阶段，大多管线处于临床前期。最具前景的是慢病领域，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，小核酸药物展示出一些颠覆性技术的特质，尤其是可能会改变慢性病的治疗理念和策略，如只需半年使用一次的长效高血压zilebesiran，有望功能性治愈乙肝的Bepirovirsen，这些变化可能会带来小分子药物、单克隆抗体式的医药产业格局重构。

参考文献：

Miao Y, et al. Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3802-3817.

Alnylam 官网《Alnylam Forward Looking Statements》

Brandts J, Ray KK. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023 Sep;20(9):600-616.

World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[R]. Geneva: World Health Organization, 2024.

来源：博药/ 博药内容中心

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