摘要：辉瑞公司宣布，美国FDA已批准BRAFTOVI®（encorafenib）联合西妥昔单抗（市售商品为ERBITUX®）和mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）用于治疗经FDA批准的检测试剂检测出BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者
转自：九洲药业
●BRAFTOVI与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合使用，是一个获批用于一线治疗 BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的靶向治疗联合方案
●加速批准是基于61%的总体反应率（ORR），而代号为BREAKWATER的3期试验中对照组的ORR为40%
辉瑞公司宣布，美国FDA已批准BRAFTOVI®（encorafenib）联合西妥昔单抗（市售商品为ERBITUX®）和mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）用于治疗经FDA批准的检测试剂检测出BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。该适应症的批准是基于在3期BREAKWATER试验中，接受BRAFTOVI联合西妥昔单抗和mFOLFOX6治疗的初治患者的反应率和反应持久性具有统计学和临床意义的改善。该适应症的继续批准取决于临床益处的验证。此次加速审批是FDA“FrontRunner项目”下的审批之一，该项目旨在支持针对晚期或转移性疾病的新型抗癌药物的开发和审批。
正在进行的BREAKWATER试验正在评估BRAFTOVI联合西妥昔单抗联合或不联合化疗（mFOLFOX6）对携带BRAF V600E突变未经治疗的mCRC患者的作用。这是针对一线BRAF V600E突变mCRC的一项3期BRAF靶向治疗方案试验。BRAFTOVI联合西妥昔单抗和mFOLFOX6的ORR为61%（95%CI：52,70），而化疗联合或不联合贝伐单抗的ORR为40%（95%CI：31，49），p=0.0008；BRAFTOVI方案的中位持续缓解时间mDOR为13.9个月（95%CI: 8.5，不可估计），化疗组为11.1个月（95%CI：6.7,12.7）。
辉瑞公司首席肿瘤学官、执行副总裁Chris Boshoff博士表示：“十多年来，辉瑞一直是提供针对分子驱动癌症靶向治疗的先驱。随着今天BRAFTOVI方案的加速批准，患有BRAF V600E突变的mCRC患者现在有了第一线治疗选择。这一里程碑延续了我们在BRAF肿瘤（最难治疗的癌症之一）开发创新药物的传统。我们期待继续扩大我们的产品组合，包括探索下一代脑渗透性的BRAF抑制剂。”
BREAKWATER试验中BRAFTOVI与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗的安全性与各自药物的已知安全性一致。最常见的不良反应（≥25%）是周围神经病变、恶心、疲劳、皮疹、腹泻、食欲不振、呕吐、出血、腹痛和发热。BRAFTOVI组的停药率为12%。
关于结直肠癌（CRC）
CRC是全球第三大常见癌症类型，2022年新诊断病例约为180万例。总体而言，男性一生中患CRC的风险约为1/23，女性一生中患CRC的风险约为1/25。仅在美国，预计2024年将有152810人被诊断出CRC，每年约有53000人死于该疾病。对于20%的CRC患者来说，疾病已经转移或扩散。
据估计，8%～10%的mCRC患者会发生BRAF突变，这些患者的预后较差。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变，BRAF V600E突变的mCRC患者的死亡风险是未出现已知突变患者的两倍多。
关于BREAKWATER
BREAKWATER是一项3期随机、阳性对照、开放标签、多中心试验，研究BRAFTOVI与西妥昔单抗单独或联合化疗，对象为未接受治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。患者随机接受BRAFTOVI 300mg口服每日一次与西妥昔单抗联合治疗（158名患者随机分组后停药）、BRAFTOVI 300mg口服每日一次与西妥昔单抗和mFOLFOX6（n=236），或mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX联合或不联合贝伐单抗（对照组，n=243）。
双重主要终点为ORR和无进展生存期（PFS），由盲法独立中央审查（BICR）评估。关键次要终点包括BICR评估的DoR、TOR、总生存期和安全性。
小结
除去BRAF多靶点抑制剂，美国FDA至今一共获批了3款选择性BRAF抑制剂，罗氏的vemurafenib于2011年获批上市，诺华的dabrafenib于2013年获批上市，辉瑞的encorafenib于2018年获批上市。
2011年获批的vemurafenib在2013年达到了销售峰值3.54亿瑞士法郎，在这之后受到了dabrafenib的上市冲击，vemurafenib的销售额一路下滑，在罗氏的2017年财报中已经不予披露了，如今仅剩下dabrafenib和encorafenib的销售额是处于增长阶段的。
但是dabrafenib和encorafenib之间的销售额相差较大，dabrafenib在2024年前9个月的销售额为15.31亿美元（与Mekinist合并披露），encorafenib在2024年前9个月的销售额为4.74亿美元（与Mektovi合并披露），究其原因，主要在于dabrafenib获批了更多、治疗线数更前和人群年龄范围更广的适应症。
如在黑色素瘤上，dabrafenib获批了黑色素瘤的辅助治疗；如在更多瘤种上，dabrafenib获批了ATC（甲状腺未分化癌）、LGG（低级别胶质瘤）和泛实体瘤；如在年龄人群上，dabrafenib在泛实体瘤和LGG上的年龄群体为1岁及以上。
而在相同适应症上，dabrafenib和encorafenib在黑色素瘤的PFS和OS获益基本是相似的，encorafenib在经治的NSCLC上的DOR相对更好一点。
这次encorafenib拿下1L CRC这个适应症，势必缩短与dabrafenib之间的销售差距，否则对于一款比同类竞品落后5年上市的品种来说，若不能凭借差异化优势使其销售额做到后来居上，那这款品种的市场价值就不是特别大了。
1.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2024/U.S.-FDA-Approves-Pfizers-BRAFTOVI-Combination-Regimen-as-First-Line-Treatment-of-BRAF-V600E-Mutant-Metastatic-Colorectal-Cancer/default.aspx
2.罗氏财报
3.dabrafenib和encorafenib的FDA label
来源：新浪财经