摘要：近期的研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）中的肌成纤维细胞（myCAF）可能在促进肿瘤的转移过程中发挥着重要作用。最新研究发现，在PDAC中，肌成纤维细胞中的EGFR/ERBB2信号通路被激活，从而促进了肿瘤转移。这一重要发现不仅为我们深入了解PDAC的发病机制
近期的研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）中的肌成纤维细胞（myCAF）可能在促进肿瘤的转移过程中发挥着重要作用。最新研究发现，在PDAC中，肌成纤维细胞中的EGFR/ERBB2信号通路被激活，从而促进了肿瘤转移。这一重要发现不仅为我们深入了解PDAC的发病机制提供了有力支持，也为开发新的治疗方法提供了重要线索。接下来，就和小学社一起探究这项研究成果，并探讨它对肿瘤治疗领域的潜在影响吧！
文章介绍
题目：表皮生长因子受体激活的肌成纤维细胞促进胰腺癌转移
杂志：Cancer Cell
影响因子：IF=50.3
发表时间：2023年12月
#1
研究背景
Background
预后不良是PDAC的显著特征。对于这一异质细胞群体，癌相关成纤维细胞（CAF）被视为一种潜在的治疗靶点。但是，受限于对这些细胞了解不足，治疗策略开发进展缓慢。先前的研究表明，转化生长因子β（TGF-β）是肌成纤维细胞型CAF（myCAF）的主要驱动因素。尽管已经了解了癌症相关IL-1信号通路下游的途径，但我们仍不清楚TGF-β在myCAF中的调控途径。因此，本研究旨在揭示TGF-β诱导的myCAF中的信号通路，并探究其在PDAC转移中的作用。通过了解myCAF的功能复杂性，可以为防止PDAC肿瘤侵袭的治疗策略提供候选靶点。
#2
研究思路
Methods
本研究通过调查表皮生长因子受体/Erb-B2受体（EGFR/ERBB2）信号通路在PDAC中的myCAF中的作用，揭示了TGF-β通过自分泌的方式介导的双调蛋白（Areg）在myCAF中诱导EGFR/ERBB2激活的过程。
#3
研究结果
Results
TGF-β刺激的PDAC类器官条件培养基可激活myCAF中的EGFR/ERBB2信号
TGF-β信号传导可促进PDAC myCAF的形成和增殖。研究人员利用了受体酪氨酸激酶(RTK)在PDAC CAF前体细胞-胰腺星状细胞(PSC)中的磷酸化和单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，证实了TGF-β通过其同源受体TGFBR2激活EGFR和与ERBB2协同激活下游信号。RNA-seq证明了TGF-β诱导myCAF中胆固醇生物合成相关特征的显著富集，以及TGF-β处理的PSC诱导了与EGFR激活相关的特征。此外，PDAC类器官条件培养基诱导PSC中EGFR和ERBB2激活。TCGA数据集的基因集变异分析发现，人类myCAF信号、myCAF相关的TGF-β和Hedgehog (HH)信号与EGFR和ERK信号之间存在显著的正相关。这些数据支持PDAC恶性细胞分泌TGF-β激活小鼠和人类PDAC myCAF中的EGFR信号的模型（图1、2A-D）。
图1
TGF-β诱导的自分泌AREG激活myCAF中的EGFR信号
经TGF-β处理后，PSC中EGFR信号的早期激活主要是由于受体表达增加而不是配体产生介导的。研究还发现TGF-β诱导的myCAF中，AREG是唯一显著诱导的EGFR/ERBB2配体，并且可能是EGFR信号激活的介质。通过删除Areg基因，证实PDAC myCAF中自分泌的AREG介导TGF-β信号下游EGFR的激活（图2E-I）。
图2
抑制EGFR/ERBB2信号传导会在体外消耗myCAF
研究发现EGFR/ERBB2信号通路介导了TGF-β诱导的myCAF的增殖。RT-qPCR分析发现，ERBBi处理降低了PDAC类器官的增殖，且需要联合阻断EGFR/ERBB2才能有效靶向EGFR激活的myCAF。通过共培养PDAC类器官与Egfr WT或Egfr KO PSC发现，EGFR/ERBB2抑制在体外优先靶向myCAF而不是炎症CAF（iCAF），并且只有一小部分myCAF被耗尽（图3）。
图3
体内EGFR/ERBB2信号的抑制优先靶向myCAF
研究人员使用PDAC类器官建立原位移植小鼠模型，并进行ERBBi治疗，发现EGFR通路被有效靶向，EGFR/ERBB2抑制减少了myCAF丰度，增加了iCAF丰度。RNA-seq分析显示ERBBi治疗显著下调了Areg和TGF-β诱导的myCAF特征，并上调了体内iCAF特征，先前鉴定的myCAF亚群（包括依赖于TGF-β的LRRC15+ CAF）的特征并未受到ERBBi治疗的显著影响。snRNA-seq结果进一步验证了这些发现。此外，EGFR/ERBB2抑制减少了膈肌和肺转移的小鼠数量。这些数据表明抑制myCAF亚群的EGFR/ERBB2通路可能会损害PDAC转移（图4）。
图4
抑制EGFR/ERBB2信号会消耗掉促进转移的myCAF
在PDAC疾病进展中，myCAF和ECM成分可以抑制其进展。ERBBi治疗并没有降低整体胶原沉积或肌成纤维细胞标志物的水平。评估发现EGFR/ ERBB2抑制对myCAF的消耗仅限于CD90- myCAF，而CD90+ myCAF则适度增加。研究人员建立了原位移植的类器官来源的PDAC小鼠模型，并对这两个myCAF群体进行了流式分析。RNA-seq分析表明CD90- myCAF中Thy1表达显著下调，具有显著更高水平的Areg和Dusp6。CD90+ myCAF具有显著更高的Acta2和Col1a1表达，并且在ECM相关特征中富集。具体而言，CD90+ myCAF在胶原中富集，已被证明在PDAC中发挥肿瘤抑制作用，而CD90- myCAF则上调编码分泌蛋白的基因，包括Spp1和Sema3e，已被证明可促进转移。这些数据为EGFR/ERBB2抑制CD90- myCAF的优先靶向提供了解释（图5）。
图5
EGFR激活的myCAF促进PDAC的转移
为了研究EGFR激活的myCAF在PDAC进展中的潜在直接作用，研究人员建立了PDAC类器官单独或共注射Egfr WT或Egfr KO PSC的原位移植小鼠模型。发现PDAC+Egfr WT PSC肿瘤中总CAF丰度降低，只有myCAF显著下调，从而改变了myCAF/iCAF比率。PDAC+Egfr WT PSC的肿瘤明显大于单独来自PDAC的肿瘤。此外，PSC中Areg的缺失破坏了横膈膜转移、肝转移和腹水的形成，但对肺转移没有影响，进一步突出了CAF介导的PDAC转移过程的复杂性。总体而言，为了更有效地破坏CAF的促转移作用，需要完全抑制CAF中的EGFR信号激活（图6）。
图6
EGFR激活的myCAF促进PDAC恶性细胞的转移
研究人员通过RNA测序分析和小鼠模型实验发现，Egfr缺失的PSC培养的PDAC类器官中，参与PDAC转移的通路显著下调。同时，自PDAC+Egfr KO PSC肿瘤的恶性细胞流分类也显示出EMT特征的下调。此外，ERBBi治疗的肿瘤上皮细胞中EMT和缺氧基因特征显著下调。这些结果表明，EGFR激活的myCAF通过增强PDAC恶性细胞的转移潜力来促进PDAC转移的形成（图7）。
图7
EGFR激活发生在多种恶性肿瘤的myCAF中
分析显示，myCAF特征、myCAF中激活的途径与EGFR激活之间存在正相关。此外，肿瘤组织中TGFB1表达与AREG表达和myCAF标记物表达也呈正相关。TGF-β处理诱导小鼠肺成纤维细胞Areg和Dusp6表达，并激活EGFR信号。这些分析表明，其他恶性肿瘤中也存在类似于PDAC的TGF-β依赖性myCAF群体的EGFR激活，并可能受到EGFR/ERBB2靶向策略的影响。
小结
研究发现，EGFR/ERBB2信号通路在myCAF中被激活，从而促进了PDAC转移。这意味着针对成纤维细胞群体的治疗可能是一种有效治疗PDAC的方法。研究还发现，EGFR/ERBB2信号通路在其他恶性肿瘤中也被激活，因此这项研究的结果可能对其他恶性肿瘤的治疗也具有重要的指导意义。这一发现为开发新的治疗PDAC的方法提供了重要的线索，也为我们更深入地了解PDAC的发病机制提供了帮助。
参考文献
Mucciolo G, Araos Henríquez J, Jihad M, Pinto Teles S, Manansala JS, Li W, Ashworth S, Lloyd EG, Cheng PSW, Luo W, Anand A, Sawle A, Piskorz A, Biffi G. EGFR-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer. Cancer Cell. 2024 Jan 8;42(1):101-118.e11. doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.002. Epub 2023 Dec 28. PMID: 38157863.
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