News of ASH丨CD20×CD3双抗新瞻（下）

摘要：在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，全球血液学领域的精英们共同分享了众多广泛而前沿的学术进展，彰显了血液学领域的蓬勃生机与无限的发展潜力。在众多引人瞩目的创新疗法中，CD20×CD3双特异性抗体作为一类新型治疗手段，凭借其独特的作用机制，已展现出

编者按：在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，全球血液学领域的精英们共同分享了众多广泛而前沿的学术进展，彰显了血液学领域的蓬勃生机与无限的发展潜力。在众多引人瞩目的创新疗法中，CD20×CD3双特异性抗体作为一类新型治疗手段，凭借其独特的作用机制，已展现出颇具前景的疗效。鉴于该领域的快速发展和广泛的临床需求，《血液时讯》特设CD20×CD3双抗专栏，分享这一前沿领域的最新研究成果与未来发展趋势，为广大读者提供宝贵的学术资源与洞见。

摘要号1594研究内容

NOTCH1突变与接受CD20xCD3双特异性抗体治疗的B细胞淋巴瘤患者的治疗耐药性相关

CD20xCD3双特异性抗体疗法（BsAb）已获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和至少有2条既往治疗线的滤泡性淋巴瘤（FL）。大约50%的患者在接受单药CD20xCD3 BsAb治疗时无法实现长期缓解。这些新型T细胞衔接抗体的治疗耐药机制尚不清楚。先前已有研究表明，TP53突变与B细胞淋巴瘤患者接受免疫化疗（如R-CHOP）和CD19 CAR-T细胞治疗的疗效不佳相关。然而，在接受CD20xCD3 BsAb治疗并有长期随访的患者中，肿瘤遗传学异常尚未得到彻底研究。

我们进行了一项回顾性研究，纳入了2017年至2023年期间在丹麦哥本哈根皇家医院和维耶勒大学医院作为CD20/CD3靶向BsAb I/II期临床试验一部分接受治疗的R/R B细胞淋巴瘤患者。收集了106例患者的治疗前福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）存档标本，其中56例患者的肿瘤浸润程度和DNA数量足够进行临床级诊断下一代测序（NGS）。为了分析在CD20xCD3 BsAb暴露下克隆的发展，收集了17例患者的配对复发活检标本。使用涵盖淋巴恶性肿瘤中反复突变的59个基因的定制NGS淋巴瘤基因面板，所有样本的中位覆盖率均>10,000x。

收集2017年至2023年期间接受CD20xCD3 BsAbs治疗的56例B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗前肿瘤标本。中位年龄为70岁，60.7%为男性，中位既往治疗线数为3线。中位随访时间为24.2个月。

治疗前肿瘤中最常发生突变的基因是CREBBP（47%）、KMT2D（47%）、TP53（30%）、TNFRSF14（23%）、BCL2（25%）和GNA13（18%）。在单变量Cox模型中分析治疗前CD20xCD3 BsAb活检标本中的突变时，NOTCH1突变与显著较差的无进展生存期（PFS）（原始风险比[HR]：3.46，P=0.026）相关，而TP53突变对总缓解率（ORR）或生存期无影响。

在检查细胞因子释放综合征（CRS）≥2级时，发现GNA13（n=10）和CARD11（n=9）突变与CRS≥2级呈负相关（p=0.004和p=0.006）。在调整多重检验后，这两种突变仍具有显著性（q=0.060和q=0.067）。CARD11或GNA13突变与较差的总缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）无关。

CD20xCD3暴露后复发的最常见突变是CREBBP（41%）、STAT6（24%）、BCL2（24%）、NOTCH1（24%）、KMT2D（18%）。在分析CD20xCD3 BsAb期间的克隆演变时，在29%的配对复发活检标本中鉴定出NOTCH1突变克隆的大幅度扩增（这些NOTCH1突变在治疗前活检标本中未检测到）。在复发时鉴定出的4个新的NOTCH1克隆中，有3个位于外显子34。所有外显子34克隆均在生发中心B细胞样DLBCL样本中检测到。所有携带NOTCH1突变肿瘤的患者（8例，14%），无论是在CD20xCD3 BsAb治疗前还是治疗后的活检中均在首次检测到NOTCH1异常后的6个月内因淋巴瘤进展而死亡。令人惊讶的是，观察到3例患者在CD20xCD3 BsAb治疗后复发时TP53克隆减少。

NOTCH1突变预示着预后不良，并且是CD20xCD3 BsAb的耐药机制，而TP53突变似乎对疗效或生存期没有不良影响。建议在患者接受CD20靶向疗法前进行NOTCH1突变检测。

摘要号340 研究内容

Mithic-FL1研究：莫妥珠单抗单药在新诊断滤泡性淋巴瘤患者中的完全缓解率数据

对于滤泡性淋巴瘤（FL）患者，无化疗的CD20xCD3双特异性抗体疗法正在挑战一线（1L）化疗免疫疗法的地位。2023年曾报道了莫妥珠单抗在新诊断的滤泡性淋巴瘤（FL）患者中取得了令人鼓舞的疗效（ORR 96%；CR率81%），并且毒性反应可控。这项关于1L皮下（SC）莫妥珠单抗（mosun）治疗高肿瘤负荷FL的多中心II期临床试验的初步报告中，Lorenzo Falchi教授团队假设莫妥珠单抗可能在未经化疗治疗的患者中具有更高的疗效。结果显示，在新诊断高肿瘤负荷FL患者中，固定疗程的门诊SC莫妥珠单抗显示出显著疗效，CR率与化疗免疫疗法相当，且大多数患者维持缓解，且AE可控，未发现新的安全性信号，支持进一步将该即用型药物作为高肿瘤负荷FL的1L疗法。

SC莫妥珠单抗按逐步增加剂量方案在第1周期（C）给药（第1天5 mg，第8天和第15天45 mg），然后每21天45 mg给药1次，最多8个周期（如达到CR）或17个周期（如达到部分缓解[PR]）。2022年6月至2024年7月期间，共入组78例患者。中位年龄为59岁（范围：26-83岁），36%有巨大肿块，19%为3A级，26%FLIPI评分≥3，74%为IV期，基线SUVmax中位值为11.6。

在76例可评估疗效的患者中，最佳总缓解率为96%，CR率为80%，大多数CR在第1次评估（4个周期）时观察到。在单变量分析中，肿块大小及SUVmax等基线特征与CR相关。缓解程度方面，65例（86%）患者接受治疗后，肿瘤负荷与基线相比至少减少了80%。

中位随访13.3个月时，仅7例患者发生疾病进展（PD），其中3例出现CD20抗原丢失，3例患者转化为CD20+弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，估计的12个月PFS为91%。缓解持续时间方面，61例达到完全缓解的患者中有5例失去缓解，据估计，12个月时维持CR的估计概率为90%，OS率为99%。

最常见的治疗相关AE依次为注射部位反应、CRS、感染、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮肤干燥和疲劳。≥3级AE包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。