摘要:百利天恒与BMS关于EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1的84亿美元交易,至今国内仍未有BD交易的首付款能够超越,但新的同靶点管线交易开始浮现。
百利天恒与BMS关于EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1的84亿美元交易,至今国内仍未有BD交易的首付款能够超越,但新的同靶点管线交易开始浮现。
1月7日,又一个EGFR/HER3双抗ADC成功出海,映恩生物与Avenzo Therapeutics达成合作,映恩生物将其临床前EGFR/HER3双抗ADC管线DB-1418的全球权益(除大中华区外)授予Avenzo,获得5000万美元预付款、最高约11.5亿美元的开发、监管和商业里程碑付款及未来的地区销售分成。
虽然相对BL-B01D1的交易,DB-1418更早期且规模更小,但架不住Avenzo Therapeutics的创始人Countouriotis博士在接受采访时语出惊人:“在看到百利天恒与BMS的BL-B01D1之后,我们立即看到了该资产中的漏洞,它特别与安全性有关,另外我们基于拥有的DB-1418资产临床前数据,我们认为它可以是同类产品中最好的。”
这番言论,不仅让市场投资者对映恩生物的DB-1418有更多好奇的同时,也引起了市场投资者对百利天恒BL-B01D1安全性的探讨和关注。
01 所谓的漏洞,在哪里?
百利天恒的BL-B01D1是一款可靶向EGFR和HER3的四价双特异性ADC,抗体使用的是公司主研发EGFR/HER3抗体SI-B001(相比大多竞品特殊之处在于HER3亲和力低于EGFR,即仅在靶向结合EGFR以后才能有效结合HER3),采用全半胱氨酸偶联连接,有效载荷是喜树碱衍生物ED04,DAR为8,具备旁观者效应。
(图源:建投医药)
考量BL-B01D1的安全性,可以从该分子已有的一期临床数据进行探讨,该临床入组了195名实体瘤患者,包括非小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌等多种实体瘤类型。
在Lancet Oncol期刊发表的该一期研究显示,195名患者中发生TRAEs(治疗相关的不良事件)的患者有189例,≥3级TRAE发生率为71%(139例),其中最常见的TRAE为中性粒细胞减少(47%)、贫血(39%)、白细胞减少(39%)和血小板减少(32%)等,可以看出主要是血液毒性。另外,严重不良事件(SAE)发生率为36%,有27%患者因为TRAEs导致减少剂量,并且有3例患者因TRAEs导致死亡(肺炎、感染性休克和骨髓抑制)。
事实上,如果单从≥3级TRAE发生率这一关键安全性指标来说,BL-B01D1的副作用率似乎有点“太高”了。横向非头对头对比一些竞品(基线不同,仅作参考),比如第一三共的HER3-DXd在225名EGFR-TKI和含铂化疗经治后的NSCLC患者中≥3级TRAE发生率约45.3%,恒瑞医药HER3 ADC药物SHR-A2009在治疗103例EGFR突变的NSCLC患者的一期临床中≥3级TRAE发生率为56.3%。
以及BL-B01D1在血液毒性这方面,在白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等≥3级TRAE发生率也较高,即便是非头对头横向对比大家认为“很毒”的Enhertu,血液学毒性相关的≥3级TRAE发生率比例也比Enhertu要高。
(图源:生医Sama)
从BL-B01D1副作用种类来分析,除了主要的血液毒性外,大家关注的EGFR on-target相关毒性并不高,对应AE发生率较低均为1-2级,如皮疹13%、腹泻17%、恶心33%,这可能也是BL-B01D1的抗体特殊设计带来的结果(过去同类双抗一般通过降低对EGFR亲和力进而减少靶点相关AE)又或者剂量没爬上去的结果(2.5mpk D1D8 Q3W)。
血液学毒性层面不太好过多去探究,毕竟百利天恒毒素用的是甲基化DXd,过去第一三共“X”-DXd系列分子均采用喜树碱类拓扑异构酶抑制剂,该类药物可导致DNA双链断裂导致快速增殖细胞的凋亡,然而此类细胞毒作用可能会引发血液学毒性,可以发现这个系列的分子血液毒性均不低,同样恒瑞医药的喜树碱衍生物ADC也同样出现该现象。
在探析安全性的同时,当然百利天恒BL-B01D1能够获得BMS青睐也具备其闪光点,其无论是在TKI耐药EGFR突变NSCLC患者还是EGFR野生型NSCLC患者治疗中都展现出了卓越的疗效潜力,同时公司在进行多个实体瘤的临床,有着泛瘤种重磅药物潜力。未来其在安全性上的疑问,是否会影响其未来往更前线治疗推进,值得观察。
02 DB-1418双抗ADC的特别之处
以Avenzo创始人Countouriotis博士的口径,映恩生物的DB-1418资产似乎在讲BL-B01D1的“Me better”甚至赛道“Best in class”的故事,我们不妨看看该药物设计有何特殊之处。
不过有意思的是,DB-1418作为HER3/EGFR双抗ADC,其采用“1+1”形式的分子设计(两个结合位点,每个靶点各一个),Linker为可裂解连接子,毒素采用拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021,DAR为6。
(图源:映恩生物招股书)
从结构对比来看,两者已公开信息中最大差异在于抗体的结构设计和DAR值,百利天恒BL-B01D1采用“2+2”四价设计(两个结合位点、每个靶点各两组),DAR为8。
尤其在抗体设计上,映恩生物在招股书中明确指出:与采用“2+2”设计的BsADC相比,DB-1418在EGFR耐药或EGFR低模型中亦展现出更佳疗效,可覆盖目前未接受充分治疗的广泛患者群体。
另外,招股书中也提到DB-1418在临床研究中,针对以EGFR为主导的治疗显示出更强的疗效,且克服耐药性能力更强。
临床前数据显示,在NCI-H1975(EGFR L858R/T790M)肿瘤耐药细胞模型中,相比2+2设计的HER3/EGFR双抗,DB-1418的抗体凭借“1+1”形式的分子设计对同时表达EGFR及HER3肿瘤细胞的结合亲和力更高,并且内吞性更好,这在招股书中被列为关键优势。
同时招股书也提到了临床前在NCI-H1975模型的数据,DB-1418相比HER3 ADC显著提升了抑制肿瘤效果,且HER3 ADC联合奥希替尼的治疗才能媲美DB-1418的疗效。
综上公开信息,DB-1418主要通过对抗体设计的差异化,大大提升了分子靶向亲和力和降低了分子可能导致的安全性风险,我们或许可以通过公司在后续临床一期的剂量爬坡设计和安全性结果来验证这些差异化的可行性。
03 2025年趋势:海外风投攒局者奋力扫货
2025年,基于过往Summit、Aiolos Bio等Biotech的成功案例,更多海外生物医药风投将加入到“扫货中国分子”的大潮中来,Newco将成为国内Biotech未来出海的重要方式,这是必成之势。
上文主角之一的Avenzo Therapeutics,近三个月内已完成了对三款中国国产分子的引进,包括安锐生物的CDK2抑制剂、橙帆医药的Nectin4/TROP2双抗ADC和映恩生物的HER3/EGFR双抗ADC,三笔交易累计首付款达到1.4亿美元。
Avenzo Therapeutics在2022年成立以来,总融资额达到3.86亿美元,背后出资机构目前已超过14家,包括OrbiMed、Foresite Capital等知名生物医药机构。虽然目前筹措资金足够引进分子的首付款,但预计后续该公司预计会快速上市以筹措更多的资金推进临床试验及引进更多国产创新分子。
而扫购多个国产创新分子的“明星项目公司”不止Avenzo Therapeutics一家,近期更为受到市场关注的公司是Candid Therapeutics。
不同的是,Avenzo更倾向于押注“下一代ADC”双抗ADC的赛道机会,而Candid则是选择死磕TCE多抗。
Candid Therapeutics通过三方合并和多步融资收购了Vignette Bio和TRC2004,囊获了两款T细胞连接器(TCE)管线,分别是岸迈生物的BCMA/CD3双抗EMB-06、嘉和生物CD20/CD3双抗GB261。
2024年9月Candid Therapeutics完成3.7亿美元的融资,随后在今年12月与和铂医药旗下的诺纳生物达成新一代T细胞衔接器的合作开发,又在近日与药明生物就T细胞衔接子三特异性抗体达成研究服务合作。
值得注意的是,Candid Therapeutics机构股东同样众多,其中不乏孵化高手,包括创立Paragon Therapeutics的Fairmount(不熟悉的可以看《海外版微创,成了》)、大家耳熟能详的Foresite Capital等等。
无论是面子还是里子,都是要靠自己挣的,A股对未盈利Biotech上市的收紧关闭了一扇门,但凭借国内新一代Biotech扎实的研发和不断的投入,引入中国分子成为了全球医药圈的潮流,这又为中国Biotech打开了另一扇门。
结语:映恩生物的DB-1418成功出海,打响了EGFR/HER3双抗ADC赛道迭代研发竞争的第一枪,期待DB-1418未来在临床数据上与BL-B01D1或者百利天恒迭代分子的交锋,我们也讲见证更多的国产创新分子在2025年的出海,这一定是个大年。
来源:冠军羚选