摘要：一项新研究发现，多磷酸盐可能是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关纤维中“神秘的密度”。这一发现可能会加深人们对纤维在疾病中的作用的理解，并可能指导新的治疗方法，尽管还需要进一步研究来证实多磷酸盐对人脑的保护作用。

密歇根大学的一项研究表明，脑原纤维中的多磷酸盐可能是治疗神经退行性疾病的关键，需要进一步研究来证实其保护作用。

一项新研究发现，多磷酸盐可能是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关纤维中“神秘的密度”。这一发现可能会加深人们对纤维在疾病中的作用的理解，并可能指导新的治疗方法，尽管还需要进一步研究来证实多磷酸盐对人脑的保护作用。

密歇根大学的一个研究小组发现了令人信服的证据，可能解开与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病有关的纤维结构的基本谜团。

“我们早就发现患者大脑中存在这些纤维结构，”新研究的资深作者乌尔苏拉·雅各布 (Ursula Jakob) 说道：“但问题是这些纤维起什么作用？它们在疾病中扮演什么角色？最重要的是，如果这些纤维是造成这些毁灭性疾病的罪魁祸首，我们能做些什么来消除它们吗？”

尽管这项新发现没有明确回答这些问题，但它可能为那些试图在分子水平上了解这些疾病如何起作用的研究人员提供了一块缺失的拼图。雅各布说，鉴于阿尔茨海默病的治疗选择不足，显然需要这种更深入的了解。

美国食品药品监督管理局 (FDA) 自 2021 年起批准了三种治疗阿尔茨海默病的新药，但在此之前的 17 年里，尽管进行了数百次临床试验（即使是现在，也有超过 100 种候选药物正在接受评估），却没有获得任何新的批准。

“鉴于所有这些临床试验都失败了，我们肯定还遗漏了一些重要的部分，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学系教授雅各布说：“因此，如果我们想治疗这些可怕的疾病，更不用说消除它们，我们和世界各地的许多其他人正在进行的基础研究是至关重要的。”

研究人员早就知道，纤维原（由肉眼看不见的微小结构块淀粉样蛋白组装而成的细小卷须）与多种神经退行性疾病有关。但关于这些结构如何在体内形成以及如何影响这些疾病的进展，仍然存在一些重要问题。

随着科学家引入新工具和新方法来更深入地探究这些结构，我们对纤维原的理解也不断加深。其中一项创新就是低温电子显微镜，简称为 cryo-EM。

“这是一项非常复杂的技术，”雅各布说：“有了它，你可以非常详细地看到这些纤维的样子。”

密歇根大学领导的研究表明，图中红色的多磷酸盐分子可能就是所谓的纤维原内的“神秘密度”，就像图中蓝色的纤维原一样，与神经退行性疾病有关。图片来源：Pavithra Mahadevan 和 Bikash Sahoo

2020 年，由剑桥研究人员领导的一个国际团队利用低温电子显微镜在从患有多系统萎缩（一种神经退行性疾病）的患者体内提取的纤维内发现了一个神秘的肿块。

尽管研究人员可以将原纤维表征为构成更大蛋白质结构的单个氨基酸单元，但仍然存在一种沿着原纤维长度运行的未知物质。

“它就在纤维原的正中央，但他们不知道它是什么，”雅各布说：“他们称之为‘神秘密度’。”

现在，雅各布和她的同事们已经证明，一种名为聚磷酸盐的普遍存在的生物聚合物可能就是这种神秘的密度。

研究小组在 《PLOS Biology》（公共科学图书馆生物学）杂志上发表了他们的研究成果。

雅各布说，多磷酸盐是一种存在于当今所有生物体内的分子，在进化的漫长岁月中一直被生物体使用。雅各布和其他科学家进行的实验室实验表明，多磷酸盐还被认为与多种神经退行性疾病有关。

例如，她的团队发现多磷酸盐有助于稳定原纤维，并降低其对实验室培养的神经元的破坏潜力。其他研究人员则发现，大鼠大脑中的多磷酸盐含量会随着年龄的增长而减少。

这些结果暗示多磷酸盐可能在保护人类免受神经退行性疾病的侵害方面发挥重要作用。尽管如此，科学家仍缺乏直接证据证明这一点。

“你可以在试管里做很多事情，”雅各布说：“问题是哪些对人体真正重要。”

然而，人类大脑是一个极其复杂的环境。科学家尚未设计出一个实验来明确阐明聚磷酸盐在其中的作用。

但得益于早期研究，科学家们确实拥有人类真实纤维的精确三维结构。通过创建这些结构的计算机模型，雅各布和她的团队可以进行模拟，研究多磷酸盐如何与纤维相互作用。他们发现它非常符合神秘的密度。

然后他们更进一步，调整了纤维的结构，改变了神秘密度附近的氨基酸。当他们测试这些纤维变体时，他们发现多磷酸盐不再与它们相关，也不再保护神经元免受纤维毒性的影响。

“因为我们无法从患者来源的纤维中提取聚磷酸盐——这在技术上是不可能的——所以我们不能肯定地说它确实是神秘的密度，”雅各布说：“我们可以说的是，我们有非常好的证据表明神秘的密度与聚磷酸盐相符。”

他们的研究得出了这样的假设：找到一种维持大脑中适当多磷酸盐水平的方法可能会减缓神经退行性疾病的进展。但雅各布表示，要证明这一点仍需要投入大量时间和金钱，而且在此过程中可能还会有新的谜团需要解决。

“我想说我们仍处于非常早期的阶段。直到最近才清楚这些纤维中还有其他成分，”雅各布说：“这些成分可能发挥巨大作用，也可能根本不起作用。但只有当我们把拼图碎片拼凑起来时，我们才有希望成功对抗这些极具破坏性的疾病。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持，并包括霍华德休斯医学研究所、马尼帕尔高等教育学院和加州大学旧金山分校的合作者。

参考文献：《淀粉样蛋白促进剂多磷酸盐是 α-突触核蛋白原纤维中神秘的密度》，作者：Philipp Huettemann、Pavithra Mahadevan、Justine Lempart、Eric Tse、Budheswar Dehury、Brian FP Edwards、Daniel R. Southworth、Bikash R. Sahoo 和 Ursula Jakob，2024 年 10 月 31 日， PLOS Biology。DOI：10.1371/journal.pbio.3002650

来源：康嘉年華