摘要：如何在早期阶段精准诊断并评估癌症患者的预后风险，一直是一项具有重大挑战的课题。循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 作为一种通过液体活检技术检测的血液标志物，因其无创性和高潜力而备受瞩目。特别是在早期非小细胞肺癌（non
引言
如何在早期阶段精准诊断并评估癌症患者的预后风险，一直是一项具有重大挑战的课题。循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 作为一种通过液体活检技术检测的血液标志物，因其无创性和高潜力而备受瞩目。特别是在早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，ctDNA检测有望成为预测患者疾病进展、制定个性化治疗方案的重要工具。然而，由于早期肿瘤患者血浆中ctDNA水平极低（常低于100 ppm），现有检测技术的灵敏度往往难以满足临床需求，这一技术瓶颈亟待突破。
1月13日 Nature Medicine的研究报道“Ultrasensitive ctDNA detection for preoperative disease stratification in early-stage lung adenocarcinoma”，展示了一种名为NeXT Personal的超敏感肿瘤特异性ctDNA检测平台。这一平台基于全基因组数据设计个性化检测方案，结合高深度测序和噪声抑制技术，将ctDNA检测的灵敏度提升至1-3 ppm，并在特定早期肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）患者中成功检测到血液中的肿瘤信号。研究数据表明，NeXT Personal能够在术前检测到81%的LUAD患者的ctDNA，包括57%的I期患者，这一表现显著优于传统方法。此外，研究进一步证实，术前ctDNA水平较高的患者预后较差，其总体生存率和无复发生存率明显低于ctDNA检测为阴性的患者。
这一突破性研究不仅展示了超敏感液体活检技术在癌症早期诊断和预后分层中的应用潜力，还为精准医学的发展提供了全新视角。通过这项研究，我们看到ctDNA技术有望成为未来癌症诊疗中的核心工具，不仅帮助临床医生识别高风险患者，还可能推动个性化治疗方案的优化，从而为更多患者带来希望与福音。
癌症早期诊断的“破局者”：循环肿瘤DNA (ctDNA)
癌症早期诊断被誉为提高患者生存率的关键。然而，当前许多诊断方法存在灵敏度低、侵入性强或无法提供动态病情信息等局限性。例如，影像学检查虽然直观，却难以捕捉早期微小病灶；传统活检虽然精准，但操作复杂且无法实时监测病情变化。面对这些挑战，研究人员将目光转向了一种新兴的无创技术——循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测。
ctDNA是肿瘤细胞在凋亡或坏死过程中释放到血液中的游离DNA片段。尽管ctDNA在血液中的浓度极低，尤其是在癌症早期阶段，它却承载着肿瘤的基因特征信息，如特定的突变和重排。通过分析这些片段，研究人员能够像“拼图”一样还原肿瘤的基因全貌。这不仅为癌症的早期检测提供了可能性，还能实时追踪肿瘤的动态变化，被誉为“精准医学的未来工具”。
研究表明，ctDNA在肺癌等多种肿瘤的早期诊断中展现了巨大潜力。NeXT Personal检测平台通过高深度测序技术，在血浆样本中追踪肿瘤特异性突变，将检测灵敏度提升至1-3 ppm。这种突破性的灵敏度让ctDNA成为识别高风险患者的重要工具，同时能动态监测肿瘤复发与治疗反应。
技术进化的里程碑：NeXT Personal平台的诞生
癌症诊断领域的技术突破往往源自对精度与灵敏度的极致追求，NeXT Personal这项创新技术以全基因组数据为基础，结合了超深度测序与先进的噪声抑制算法，将循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测的灵敏度提升至1–3 ppm（百万分之一至百万分之三），为癌症的早期诊断和预后评估开辟了新的路径。
NeXT Personal平台的核心技术亮点在于其“肿瘤特异性设计”与“全基因组优选策略”。研究人员通过对患者肿瘤和匹配的正常组织进行全基因组测序，识别出约1800个信噪比最高的突变位点，并据此设计个性化的检测探针。这种方法不仅显著提高了检测灵敏度，还有效抑制了由正常组织释放的细胞游离DNA (cfDNA) 引起的背景噪声。通过分子共识策略，该平台能够精确识别低频突变信号，即便是极少量的ctDNA也不易“逃脱”。
在早期肺腺癌 (LUAD) 患者中，NeXT Personal表现尤为突出。研究数据显示，在171例TRACERx研究中的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，该平台成功检测到81%的肺腺癌患者的术前ctDNA水平，其中包括57%的I期患者。值得注意的是，这些被检测到的患者中，ctDNA水平越高，其总体生存率和无复发生存率越低，这进一步证实了ctDNA作为预后标志物的可靠性和临床价值。
NeXT Personal平台的高检测灵敏度及其在NSCLC患者术前ctDNA检测中的显著优势（Credit:Nature Medicine）
NeXT Personal平台的优势
图a强调了NeXT Personal平台通过肿瘤特异性信息的利用，实现了超高灵敏度和特异性的癌症残留和复发检测、纵向监测以及治疗效果评估。该平台从液体活检样本中获取信息，适用于动态监测和多时间点治疗决策。
与术前ctDNA检测相关的临床病理学变量
图b展示了与TRACERx研究中非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者术前ctDNA检测相关的多种临床病理学变量。这些变量包括：ctDNA水平（以ppm肿瘤比例表示）,每毫升血浆中的肿瘤分子数,病理肿瘤分期 (pTNM stage),NSCLC的组织学类型,肿瘤大小（基于病理测量的肿瘤尺寸，单位为毫米）,吸烟历史（以“包年”计算）,肺腺癌 (LUAD) 的病理亚型,致癌事件的存在（包括EGFR突变或MET外显子14跳跃事件）,输入的细胞游离DNA (cfDNA) 量。
术前LUAD和非LUAD患者的ctDNA检测率
图c和d分别描述了肺腺癌 (LUAD) 和非腺癌类型NSCLC患者术前肿瘤的ctDNA检测率。Abbosh等的两项研究分别以蓝色和灰色表示，图c显示，在94名LUAD患者中，不同研究的ctDNA检测率存在差异。图d展示了77名非LUAD患者的类似趋势，本研究中的检测率同样优于前人研究。
从数据看真相：研究中的关键发现
在肿瘤研究中，数据是揭示真相的关键。NeXT Personal平台通过在TRACERx研究中分析171名早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本，展示了ctDNA检测的潜力。
该研究包含94例肺腺癌（LUAD）患者和77例非腺癌类型NSCLC患者，分布于不同的病理肿瘤分期 (pTNM stage)：约29.8%为I期，30.9%为II期，39.3%为III期。这一患者群体的多样性，使得研究结果具有广泛的代表性。研究团队在术前从患者血浆中提取循环肿瘤DNA (ctDNA)，并利用NeXT Personal平台进行分析，通过全基因组设计确保对患者肿瘤特异性突变的精确捕捉。
值得注意的是，研究样本的选择标准极为严格，包括对DNA质量和样本量的全面评估，确保数据的可靠性与结果的科学性。研究人员不仅关注检测的灵敏度，还系统分析了检测结果与患者预后的相关性，为临床应用提供了多维度的证据。
NeXT Personal在ctDNA检测中的表现
与传统方法相比，NeXT Personal的表现可谓惊艳。研究显示，该平台在LUAD患者中的ctDNA检测率高达81%，远高于此前报道的14%至44%的检测率。此外，NeXT Personal在pTNM I期肺腺癌患者中也表现出色，检测率达到57%，而传统方法的这一指标仅为13%至14%。这一表现主要得益于其极高的检测灵敏度（1-3 ppm）和对噪声的有效抑制，能够捕捉到低水平的肿瘤信号。
研究还发现，即使是ctDNA水平低于80 ppm（传统方法的检测限度）的患者，NeXT Personal也能有效识别。这表明，该平台在揭示隐藏肿瘤信号方面的能力远超现有技术，为精准医学的临床应用奠定了基础。
ctDNA水平与患者预后之间的显著相关性
研究进一步揭示了ctDNA水平与患者预后之间的重要联系。数据表明，术前ctDNA水平高的LUAD患者，其总体生存率（OS）和无复发生存率（RFS）显著低于ctDNA检测阴性的患者。例如，术前ctDNA阴性患者的5年总体生存率为100%，而ctDNA水平低（低于检测阳性患者中位数）的患者为61.4%，ctDNA水平高的患者仅为48.8%。这种显著差异突显了ctDNA作为预后标志物的潜力。
即使将分析范围限制在ctDNA水平低于传统检测限（80 ppm）的患者，结果仍然显示出相似的趋势：术前ctDNA可测的患者生存率明显低于ctDNA检测阴性的患者。这一发现进一步说明，NeXT Personal的超高灵敏度不仅能够识别更多患者，还能提供重要的预后信息，帮助临床医生更精准地分层患者风险。
揭开ctDNA的更多秘密：精准医学的利器
在癌症治疗中，术后治疗方案的制定和复发的早期监测是决定患者长期生存的关键环节。而循环肿瘤DNA (ctDNA) 作为一种无创的分子标志物，为个性化的精准医学提供了新的方向。
研究表明，术后ctDNA的检测结果能够有效辅助医生判断患者是否需要接受辅助治疗。对于术前ctDNA水平较高的患者，其肿瘤复发的风险显著增加，因此在手术后接受强化的辅助治疗（如化疗或靶向治疗）可能是延长无复发生存期的关键选择。相反，对于术前ctDNA阴性的患者，其复发风险较低，可以减少不必要的治疗，从而降低治疗相关的副作用和经济负担。
NeXT Personal平台的超高灵敏度使其能够检测到极低浓度的ctDNA信号，从而帮助识别传统检测方法难以察觉的高风险患者。通过术后动态监测ctDNA水平的变化，还可以评估治疗的有效性，实时调整治疗策略。
ctDNA在分子残留疾病 (MRD) 监测中的潜力
分子残留疾病 (Minimal Residual Disease, MRD) 是指术后残留的微小肿瘤细胞群，其可能是肿瘤复发的源头。ctDNA作为一种能够实时反映肿瘤动态的生物标志物，为MRD监测提供了独特的优势。研究显示，即便在ctDNA水平极低的患者中，NeXT Personal也能捕捉到MRD的信号，为复发风险的早期预警提供可能。
通过MRD监测，医生可以在影像学检查无法检测到复发迹象前，精准发现潜在的复发风险，从而提前采取干预措施。这不仅有助于延长患者的无复发生存期（RFS），还可能减少过度治疗的发生，使治疗更加精准和高效。
挑战与前景：离“标准化”应用还有多远？
尽管循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测展现出巨大的临床潜力，但距离其成为标准化的癌症诊疗手段仍有一段路要走。当前技术的成本和复杂性是实现广泛应用的主要障碍，同时科研和临床之间的衔接也需要更多努力。
首先，ctDNA检测技术的高成本让人望而却步。NeXT Personal平台通过超深度测序和个性化探针设计实现了极高灵敏度，但这些过程需要大量资源和复杂的技术支持。例如，设计个性化检测Panel需要进行全基因组测序，并使用高性能算法筛选目标突变位点，这显著增加了成本。此外，该技术的检测过程复杂，涵盖样本制备、数据分析和质量控制，要求在高度专业化的实验室中完成，这对医疗资源相对有限的地区来说是一个重大挑战。
为了克服这些限制，研究人员正致力于开发更经济高效的ctDNA检测方法。例如，通过优化探针设计和测序策略，有望在保证灵敏度的同时降低成本。此外，提高数据分析的自动化水平，减少对专业技术人员的依赖，也能显著提升技术的可操作性。
另一个重要方向是扩大ctDNA检测在不同癌症类型和阶段的适用范围。当前技术在肺腺癌中表现优异，但其他肿瘤类型的应用仍需进一步验证。未来的研究还需探索如何更好地结合ctDNA检测与影像学检查等传统手段，实现多维度的诊断与监测。
癌症诊疗的全新蓝图
循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测技术正悄然重塑癌症诊疗的传统模式，为全球数百万癌症患者带来新希望。从精准诊断到个性化治疗，再到复发监测，这项技术的应用不仅拓展了医学的边界，也为精准医疗的发展奠定了基础。
ctDNA检测的最大优势在于其动态化和无创性。通过简单的血液样本，医生可以实时了解患者肿瘤的基因特征及其演变轨迹，为治疗提供准确的数据支持。以NeXT Personal平台为例，其高灵敏度能够检测出极低水平的ctDNA信号，不仅可以识别早期癌症，还能在术后监测分子残留疾病 (MRD)，为复发风险的早期预警提供可能。这种技术的普及，意味着传统的影像学检查和侵入性活检可能逐渐被取代或补充。
此外，ctDNA检测还能帮助患者规避不必要的治疗。在高效分层患者风险的同时，这一技术将助力个性化治疗的实施，减少因过度治疗带来的经济负担和健康损伤，从而提升整体医疗质量。
未来，随着ctDNA检测技术的不断优化，其适用范围有望从肺癌扩展到其他类型肿瘤，包括乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种高发癌症。同时，技术成本的降低和数据分析的自动化将为其大规模推
来源：生物探索
