刘运江教授:新辅助治疗乳腺癌ctDNA监测价值初现,或可提前预测

摘要:2024年12月10~13日,第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一,SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。

编者按:2024年12月10~13日,第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一,SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。

河北医科大学第四医院刘运江教授团队的一项新辅助治疗乳腺癌患者ctDNA监测的预后分析研究入选大会壁报交流(摘要号:P3-05-22)。该研究提示个性化的ctDNA检测在新辅助治疗乳腺癌患者MRD动态监测方面,可以提前预测疗效和复发情况,为临床决策提供一定参考。《肿瘤瞭望》特别整理研究内容,并在大会现场邀请刘运江教授进行精彩解读。

研究简介

研究题目:

接受新辅助治疗的乳腺癌患者中基于肿瘤知情个性化ctDNA监测的预后价值

研究背景:

对于接受新辅助治疗和手术治疗的乳腺癌患者,外周血中的微小残留病灶(MRD)与复发风险增加相关。循环肿瘤DNA(ctDNA)及其变化通常用于评估可手术乳腺癌患者中的MRD存在情况;而对于接受新辅助治疗的乳腺癌患者,目前尚无评估MRD的黄金标准。因此,这项研究应用了一种灵敏的个性化定制检测方法OriMIRACLE™S-MRD,来探索可检测的ctDNA与预后价值间的相关性。

研究方法:

通过全外显子组测序分析肿瘤组织中的克隆突变。然后设计个性化panel来监测患者在新辅助治疗基线时、新辅助治疗期间、新辅助治疗后和手术后血液中的ctDNA变化。使用OriMIRACLE™S-MRD进行ctDNA检测。

研究结果:

共纳入28名II~III期乳腺癌女性患者,其中7名为三阴性乳腺癌,21名为HER2阳性乳腺癌。患者年龄中位数为52岁(范围:28~64岁)。

全外显子组测序分析发现了93%(9096/9747)为意义不明变异(VUS),约63%变异为拷贝数变异和融合/重排,这些变异较难通过液体活检发现。在所有涉及单核苷酸变异的基因中,91%的基因仅在单个样本中检测到。

研究成功为每位患者设计了个性化panel。26名患者在基线时接受了单样本检测,27名患者在新辅助治疗期间采集了1~7个样本,23名患者在新辅助治疗后采集了1~2个样本,9名患者采集了10个术后样本。如果在某一阶段采集了多个样本,任何一个样本检测呈阳性,则该阶段的ctDNA状态定义为阳性。仅当该阶段内的所有样本均为阴性时,某一阶段才定义为ctDNA阴性。

基线时ctDNA的阳性率为92%(24/26)。新辅助治疗期间、新辅助治疗后和手术后的ctDNA阳性率分别降至22%(6/27)、17%(4/23)和11%(1/9)。新辅助治疗后ctDNA阳性的患者均无一达到病理完全缓解(卡方检验,P=0.01)。

1名基线ctDNA阳性的HER2阳性患者因不耐受初始治疗方案而多次中断新辅助治疗,但在新辅助治疗第5周期时仍保持ctDNA阳性。修改治疗方案后,ctDNA在第7周期新辅助治疗时转为阴性,新辅助治疗后仍保持ctDNA阴性,并达到病理完全缓解。该患者已接受629天的随访,无复发或转移迹象。

1例三阴性乳腺癌患者在新辅助治疗期间ctDNA为阴性,但在新辅助治疗后第6天变为阳性。新辅助治疗后第23天同时观察到影像学进展和其他样本的ctDNA阳性。患者3天后接受根治性切除术。尽管术后3个月ctDNA为阴性,但患者在术后349天出现转移。

研究结论:

II~III期乳腺癌VUS比例高(93%),遗传异质性高(91%存在独特的单核苷酸变异相关基因)。这些因素预示着肿瘤知情个性化检测组在新辅助治疗乳腺癌患者MRD动态监测方面具有显著优势。新辅助治疗后ctDNA阳性与非病理性完全缓解的疗效显著相关。个案分析表明,个性化MRD检测可以提前预测治疗效果和复发情况,为临床决策提供一定参考。

研究者说

01

《肿瘤瞭望》:您能详细解释一下研究中提到的“OriMIRACLES-MRD”检测方法的原理吗?它是如何帮助监测乳腺癌患者中的ctDNA?

刘运江教授:众所周知,圣安东尼奥乳腺癌研讨会是乳腺癌领域的年度盛会。多年来,我们的研究团队几乎每年都会在此会议上展示相关研究成果。这次会议给我留下深刻印象的是,我们中国研究团队不仅入选了多项研究壁报,还受邀进行口头报告,特别是徐兵河院士和李俊杰教授的报告引人注目。

我们团队的这项研究专注于ctDNA检测的个体化定制方案,主要应用于II~III期乳腺癌患者。所谓“个体化定制”,指的是基于全基因组外显子测序技术,由至本医疗与河北医科大学第四医院合作,为每位患者设计独特的检测panel。这种定制化方法考虑到了每个人DNA变异的独特性,通过在新辅助治疗前、中、后及术后随访期间持续追踪这些变异,可以更好地理解其临床意义。如果初次检测发现某些基因变异,并且在后续跟踪中发现这些变异持续存在,那么它们可能具有重要的临床价值。

在我们的研究中,通过新辅助治疗前的基线检测发现,92%的患者存在ctDNA阳性,尽管其中一些变异的具体意义尚不明确,但它们的存在本身就值得注意。随后,在完成2~3周期的新辅助治疗后再次进行检测,并在手术后第3次检测,最后在随访过程中进一步监测。由于每位患者的基因变异情况不同,因此需要为每个人设计不同的panel,这正是个体化医疗的核心所在。

02

《肿瘤瞭望》:在研究中,您发现基线时ctDNA的阳性率高达92%,这一发现对乳腺癌的早期诊断和治疗有何启示?

刘运江教授:在之前的讨论中,我们提到92%的患者在新辅助治疗前的基线检测中出现ctDNA阳性。然而,这些变异中的很大一部分其临床意义尚不明确,主要对监测过程具有一定的参考价值,而在诊断上的意义则相对有限。

我们的研究对象包括多种类型的乳腺癌患者,如三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌,且均为II~III期需要新辅助治疗的患者。这类患者的肿瘤负荷相对较大,因此检测到基因变异的概率较高。尽管如此,这些变异对于诊断的价值可能并不显著,但在治疗过程中的监测以及对预后的评估中,它们仍然具有重要的参考意义。

03

《肿瘤瞭望》:研究中提到,新辅助治疗后ctDNA阳性的患者均未达到病理完全缓解,这是否意味着ctDNA检测可以作为评估治疗效果的一个有效指标?未来是否有可能将其纳入常规的临床治疗监测中?

刘运江教授:在这项研究中,我们分析了28例患者的样本,进行了100余次的基因变异检测。结果显示,在接受规范治疗后,例如HER2阳性患者接受靶向治疗后,大部分患者的MRD逐渐转为阴性,这预示着治疗效果良好,并可能达到病理完全缓解(pCR)。相反,未能达到pCR的患者,其血液中的MRD持续存在,术后随访发现这些持续存在的MRD与早期复发的风险相关。

其中一例HR阳性且HER2阳性的乳腺癌患者最初拒绝化疗,但接受了内分泌治疗,其血液中的MRD一直保持阳性。经过医生建议,该例患者接受了抗HER2治疗联合化疗的新辅助方案,很快血液中的MRD转为阴性,且术后未发现转移。目前随访时间已经超过一年,该例患者的治疗效果良好,没有出现复发或转移。

但研究也发现,部分MRD持续阳性的患者,未能在新辅助治疗期间实现肿瘤的完全消除(即non-PCR),并且术后随访过程中MRD仍然保持阳性。这部分患者中可能会出现复发和转移,也表明MRD的持续存在,预示着预后不佳。

目前的研究样本量较小,因而计划扩大样本量进行更深入的研究。我们相信,这种方法在未来精准医学时代一定会应用于临床中的个体化精准检测,从而能够助力治疗效果判断和复发风险预测,为患者带来更好预后。

刘运江 教授

博士、二级教授、博士生导师

河北省中青年突贡专家

河北省重点学科外科学(A类领先)学科带头人河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任

中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中华医学会外科分会乳腺学组委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委

河北省抗癌协会副理事长兼秘书长

河北省肿瘤防治联合会执行主席

河北省数理医学会学会会长

来源:肿瘤瞭望

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