摘要：德曲妥珠单抗二线治疗为HER2阳性晚期乳腺癌带来显著改善的两例案例分析。晚期乳腺癌的主要治疗目标在于延长生存期和提高生活质量。近年来，新型ADC药物的迅猛发展极大地推动了HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标的变革。自曲妥珠单抗治疗问世以来，大多数HER2阳性早期乳腺
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德曲妥珠单抗二线治疗为HER2阳性晚期乳腺癌带来显著改善的两例案例分析。晚期乳腺癌的主要治疗目标在于延长生存期和提高生活质量。近年来，新型ADC药物的迅猛发展极大地推动了HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标的变革。自曲妥珠单抗治疗问世以来，大多数HER2阳性早期乳腺癌患者已经实现治愈；部分HER2阳性晚期乳腺癌患者也可以达到疾病完全缓解（CR）状态；尤其是新一代ADC药物德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中取得了显著疗效，CR率高达21.1%[1]。目前，针对部分HER2阳性晚期乳腺癌患者，治疗目标已逐步转向聚焦于CR状态，重视实现长期无疾病证据状态（NED），以期达成“治愈”的最终目标。本期有幸邀请到复旦大学附属华山医院何雪心教授分享HER2阳性晚期乳腺癌的临床新分类与诊疗进展，并展示两例经德曲妥珠单抗二线治疗取得显著获益的真实世界病例，为临床实践提供宝贵的经验和参考。高治愈率恶性肿瘤诊疗范式探索，HER2阳性乳腺癌临床四分类助力个体化诊疗随着靶向、免疫治疗成功进入临床实践，特别是在这些新型药物的联合方案协同作用下，即使一些已经发生了多发远处转移、既往认为不可治愈的晚期肿瘤患者，依然具有治愈的希望，被视作为“高治愈率恶性肿瘤”。HER2阳性乳腺癌可谓是其中的典型。随着曲帕双靶、大小分子联合、新一代ADC药物及其联合治疗方案的广泛应用，越来越多的HER2阳性晚期乳腺癌患者已实现CR，可以达到类似“治愈”的持久NED。抗HER2治疗，尤其是ADC药物的使用，减弱了肿瘤基因突变和信号通路改变对HER2阳性乳腺癌预后的影响，同时也降低了肿瘤大小和淋巴结转移数目在HER2阳性早期乳腺癌预后中的重要性。
然而，这也促使了对Ⅳ期HER2阳性乳腺癌进行更为细致地临床分类需求的增加[2]。何雪心教授团队在TNM分期的基础上，结合研究成果及临床诊疗经验，创新性提出了可落地易推广的HER2阳性乳腺癌简明临床四分类和诊疗对策，以便更简洁地区分早期HER2阳性乳腺癌，并在Ⅳ期患者中准确识别出那些经过积极个体化综合治疗有潜在治愈可能的群体。图1. HER2阳性乳腺癌临床四分类和管理策略
曲妥珠单抗的出现开启了乳腺癌抗HER2靶向治疗新时代。随后，基于CLEOPATRA及PHILA研究，曲帕双靶联合化疗、曲妥珠单抗联合吡咯替尼及化疗方案成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。在二线治疗中，DESTINY-Breast03研究首次头对头比较了两种ADC药物的疗效和安全性，并取得了阳性结果，经BICR评估的中位无进展生存期（PFS）达到28.8个月[1]，德曲妥珠单抗自此成为二线治疗新标准。2024 ASCO大会中公布的最新结果显示，即使在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用德曲妥珠单抗的情况下，德曲妥珠单抗组的中位总生存期（OS）高达52.6个月[3]。这意味着，曲帕双靶联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，二线使用德曲妥珠单抗，OS有望超过70个月，这将为更多患者带来长生存的希望，进一步夯实德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选地位。DESTINY-Breast01、02、03研究的最佳确认缓解汇总分析结果显示[4]，三项研究中德曲妥珠单抗组共834例可评估疗效的患者，其中125例（15.0%）达到CR。CR患者的36个月PFS率达70.6%，36个月OS率高达88.6%，这意味着接受德曲妥珠单抗治疗获得CR的患者中70.6%达到了3年NED，类似于“治愈”状态。另外，回顾既往研究成果发现，传统抗HER2治疗方案中达到CR的患者比例仅0.5%-8.0%[5-7]。而德曲妥珠单抗治疗后，HER2阳性晚期乳腺癌患者实现CR的比例大幅度提升，中位6线治疗的CR率为7.1%，三线治疗的CR率提升至14.0%，二线治疗的CR率更是高达21.1%[1,89]。并且，达到CR的患者中位PFS和OS均优于部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）患者，缓解持续时间（DoR）也远高于PR患者。在安全性方面，CR患者的ILD发生率在数值上相对较低，且ILD首次发作的中位时间相对较长。图2. DESTINY-Breast系列研究中德曲妥珠单抗的CR率汇总
这些研究成果表明，德曲妥珠单抗越往前线应用，患者能更早地获得治疗获益，将短期缓解转化为长期且持续的缓解，同时不良反应的风险亦得到进一步降低。这一结果进一步证实了“好药先用”的理念。
DESTINY-Breast03研究的亚组分析中，BICR评估的德曲妥珠单抗组非脑转移人群占83.5%，中位PFS为37.3个月，而脑转移人群占16.5%，中位PFS为14.1个月，结果表明，德曲妥珠单抗在非脑转移患者中的mPFS获益相较于整体患者人群数据更加显著。与此同时，德曲妥珠单抗对于脑转移这一预后较差的人群疗效同样令人惊艳。
2024 ESMO大会中公布的多中心、开放标签、前瞻性、IIIb/IV期DESTINY-Breast12研究聚焦HER2阳性乳腺癌脑转移，评估德曲妥珠单的疗效和安全性，研究结果在2024年ESMO大会上公布，并同步发表于Nature Medicine这一权威期刊上[10,11]。研究结果显示，脑转移队列的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性脑转移亚组分别为62.9%和59.6%；12个月的CNS PFS率为58.9%，稳定性和活动性脑转移亚组分别为57.8%和60.1%。ORR为51.7%。图3. 脑转移队列的PFS结果
DESTINY-Breast12研究表明，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出显著而持久的总体和颅内活性，并且无论患者是否存在脑转移，德曲妥珠单抗都能为患者带来深度且持续的获益，进一步夯实了德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗地位。2023年ESMO晚期乳腺癌指南将德曲妥珠单抗推荐用于HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供一种高效治疗选择[12]。2024年CBCS指南中，德曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药[13]。图4. 2024年CBCS指南中HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案
另外，根据HER2阳性乳腺癌临床表型的新分类，部分乳腺癌具有治愈潜力，包括新发IV期乳腺癌、广泛转移但治疗效果优异的患者，针对其肿瘤特异性弱点制定精准治疗策略（如以免疫机制的综合治疗）有助于进一步提高HER2阳性乳腺癌的治愈率[2]。原发肿瘤的处理对新发IV期乳腺癌的生存质量和临床预后具有显著影响，研究显示，原发病灶及转移病灶的手术治疗可以延长患者的PFS，但是否能带来更好的生存获益仍需开展更多的前瞻性临床研究。何雪心教授团队在国际上率先提出的高治愈率恶性肿瘤概念及其诊疗范式具有一定的标杆意义。该团队也积极探索各类新型治疗方案在高治愈率恶性肿瘤中的应用。下面展示两例经德曲妥珠单抗二线治疗获益显著的HER2阳性晚期乳腺癌病例：
患者一：2020年9月于外院行右乳癌保乳术（浸润性导管癌，1.5cm*1.2cm*1cm，HR阳性，HER2 1+），术后接受化疗、保乳放疗，以及来曲唑内分泌治疗。2023年4月复查CT，发现肺转移，HR阳性/HER2 2+(Fish阴性)；接受瑞波西利联合氟维司群治疗约3个月，疗效评估为疾病进展（PD）。随后接受德曲妥珠单抗治疗8周期（末次治疗时间为2024年9月4日），肺转移灶基本消失，淋巴结明显缩小，疗效评估为good PR。图5. 影像学评估
患者二：62岁女性患者，2023年7月13日于外院诊断为左乳癌伴肺、淋巴结以及骨髓多发转移（浸润性导管癌，HR阳性，HER2 3+）。2023年7月25日，接受“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇”方案6周期，联合地舒单抗预防骨事件，至2023年11月27日，疗效评估为部分缓解（PR）。治疗期间出现了2级神经毒性，更换方案为“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+来曲唑”，治疗6个月。2024年6月18日，PETCT示左侧丘脑腹侧-内囊后支-大脑脚底区FDG代谢增高，双肺及全身仍存在少许有活力病灶组织。2024年7月3日、2024年8月2日以及2024年8月23日接受德曲妥珠单抗297mg治疗3次。2024年9月23日PET CT示脑未见明显FDG代谢异常灶，疗效评估为CR。图6. 影像学评估
德曲妥珠单抗，作为新型ADC药物的代表，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域实现了突破性进展。DESTINY-Breast03研究的积极成果进一步确认了德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的首选地位。在HER2阳性乳腺癌的治疗范畴内，系统治疗对传统分期系统构成了挑战。何雪心教授团队提出的可落地易推广的HER2阳性乳腺癌简明临床四分类，精准识别如新发IV期乳腺癌、寡转移或广泛转移但治疗效果优异这类具有治愈潜力的人群，更前线的使用德曲妥珠单抗这类高效低毒的药物，患者更早取得获益，进一步贯彻“好药先用”这一理念，或可达到逆转生存结局的效果，为患者争取治愈的机会！
专家简历
何雪心
复旦大学附属华山医院
国家神经疾病医学中心
复旦大学附属华山医院西院肿瘤内科负责人
复旦大学校级引进临床医学专家
临床诊疗特色：
HER2阳性乳腺癌综合治疗
乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌寡转移综合治疗
肺癌、肾癌等恶性肿瘤免疫靶向治疗
主要临床科研成果：
围绕“乳腺癌晚期治愈”临床挑战，创新HER2阳性乳腺癌科学分类与诊疗范式，得到8th AJCC乳腺癌专家委员会主席认可。以第一或主要通讯作者发表HER2阳性乳腺癌临床研究性论文10余篇，其中Ann Oncol 2篇、Clin Cancer Res 2篇、Lancet Reg Health Am 1篇，单篇最高他引240余次。主持、参与国家自然科学基金及国自然重大项目。参考文献：
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[2]He X, Yeung SJ, Esteva FJ. A new paradigm for classifying and treating HER2-positive breast cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Aug;6(8):e1841.
[3]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
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[12]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[13]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)
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来源：医学界肿瘤频道一点号
