临床研究｜慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建

摘要：HBV感染是全球最常见的慢性病毒感染，同时也是原发性肝癌最主要的危险因素，50%的原发性肝癌病例可归因于HBV感染。我国慢性乙型肝炎（CHB）疾病负担较重，尽管随着乙型肝炎疫苗接种的普及，接种人群HBsAg携带率显著下降，CHB所致肝癌发病率显著降低，但是HB

HBV感染是全球最常见的慢性病毒感染，同时也是原发性肝癌最主要的危险因素，50%的原发性肝癌病例可归因于HBV感染。我国慢性乙型肝炎（CHB）疾病负担较重，尽管随着乙型肝炎疫苗接种的普及，接种人群HBsAg携带率显著下降，CHB所致肝癌发病率显著降低，但是HBV相关肝癌防控仍是一项重要的公共卫生问题。既往研究已经明确HBV相关肝癌发病的主要危险因素包括：患者因素（男性、高龄）；病毒学因素（HBeAg阳性、较高的血清HBV DNA水平、基因型C、HBV前核心区及核心启动子区突变）；疾病因素（ALT水平、是否存在肝硬化）。

1972年以来，江苏省启东市的系列流行病学研究证实了我国原发性肝癌的两大危险因素为HBV感染和食物黄曲霉毒素污染，后续通过新生儿乙型肝炎疫苗接种及改粮防霉等政府主导实施的一级预防举措，上述肝癌高发两大病因得到了有效控制，肝癌发病率也在青年人群中呈现一定的下降趋势。近年来，原发性肝癌的代谢病因，如2型糖尿病、脂肪肝等逐渐受到重视，但目前HBV感染仍然是江苏省启东市乃至全国原发性肝癌发病的首要病因。

2015年以前启东市建立的HBV慢性感染者队列，研究对象主要是基于社区的HBsAg筛查人群，缺乏以医院CHB患者为研究对象的前瞻性队列，因此2016年1月1日开始，启东市第三人民医院启动了一项基于门诊CHB患者的前瞻性队列研究，即启东慢性乙型肝炎临床队列（QCHBC）。截至2023年12月，QCHBC随访已7年余，可用于HBV相关肝癌的危险因素分析及肝癌预测模型构建，为后续精准防控HBV相关肝癌提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月1日—12月31日于启东市第三人民医院肝病门诊就诊的年龄≥18周岁的CHB患者，均采用结构式问卷进行问卷调查，同时采集血液样本进行实验室检测。

1.2 研究资料收集

研究资料包括流行病学问卷调查、临床指标检测及随访资料。队列基线调查问卷内容包括：个人基本信息（年龄、性别、受教育程度、婚姻状态等）；生活习惯（吸烟、饮酒、饮茶、体育锻炼等）；既往史（乙型肝炎疫苗接种情况、合并其他相关疾病情况等）；家族史（CHB及肝癌家族史）。为确保数据质量，由经过标准化统一培训的调查员对研究对象进行面对面问卷调查，问卷信息与临床检测结果录入Epidata 3.1软件，由不同调查人员进行双录入。所有问卷资料录入后扫描为电子版存档。临床检测指标包括：（1）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、总蛋白、白蛋白等）；（2）HBV血清学标志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe及抗-HBc）以及血清HBV DNA载量。

1.3 研究结局定义

本研究主要结局为肝癌发病，其资料来源于启东市癌症登记处，由ICD-10编码确定。主要结局信息包括ICD-10编码以及发病日期（年、月、日），研究对象如有死亡，则同时提供死因及死亡日期。本研究的随访包括主动随访（电话随访）及被动随访（通过癌症登记处获取研究对象的结局）。在随访过程中，研究对象发生肝癌或死亡时（以先出现的情况为准）则其随访终止。未发生肝癌或死亡事件的研究对象随访时间至2023年12月31日。

2 结果

2.1 肝癌发病情况

共选取CHB患者1 479例，排除已确诊为肝癌者58例，检验指标缺失者15例及基线问卷重要信息缺失者164例，最终纳入研究对象1 242例。本研究中，除了因肝癌相关原因随访终止的研究对象，还有24例因其他原因死亡而终止随访。未发生肝癌或死亡事件的研究对象直至本研究随访结束均未失访。截至2023年12月31日，共67例肝癌新发病例，中位随访时间为7.71年。总随访人年为9 180.85人年，随访期间总人群的肝癌发病密度为729.78/10万人年，其中女性发病密度为480.81/10万人年，男性发病密度为901.20/10万人年；年龄

2.2 研究对象的基线特征

肝癌组与非肝癌组的基线特征比较结果显示，两组在年龄、性别、受教育程度、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、GGT、ALP、ALT、AST方面差异均有统计学意义（P值均

2.3 Cox回归分析

单因素Cox回归分析结果显示，年龄、性别、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平是肝癌发病的影响因素（P值均

2.4 列线图的构建及评价

根据多因素Cox回归分析结果构建列线图，如图1所示。该列线图模型预测CHB患者在1年、3年和5年时肝癌发病风险的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.790、0.845和0.829（图2）。模型C-index 为0.778（95%CI：0.721～0.835）。校准曲线（图3）显示，列线图预测CHB患者肝癌发病与实际肝癌发病有较高的一致性和稳定性。决策曲线（图4）显示模型具有良好的临床实用性。

图1 预测CHB患者肝癌发病风险的列线图

图2 CHB患者发生肝癌风险预测模型的ROC曲线

图3 CHB患者发生肝癌风险预测模型的校准曲线

图4 CHB患者发生肝癌风险预测模型的临床决策曲线

3 讨论

本研究单因素Cox回归分析结果显示，CHB患者肝癌发病的影响因素包括年龄、性别、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平。经LASSO回归及多因素Cox回归筛选后，最终纳入的独立危险因素包括年龄、TBil、GGT和肝硬化患病时间，并据此构建列线图预测模型。该模型的C-index>0.70，表明其对预测CHB患者肝癌的发生有较高的准确性。通过校准曲线证实了此列线图的预测概率与实际概率具有较好的一致性，决策曲线证实其具有良好的临床实用性。

既往CHB患者肝癌发病风险预测模型研究中，所纳入的危险因素有所不同，但年龄常为肝癌发病的危险因素。本研究中，年龄增长亦是CHB患者肝癌发病的独立危险因素。此外，一些预测模型纳入了肝功能临床指标作为预测因子。例如，一项针对35～69岁HBsAg阳性男性的研究发现，GGT水平是肝癌发病风险的独立危险因素，并将其纳入预测模型；一项针对中国香港肝病专科门诊患者的临床队列研究发现，胆红素水平为肝癌发病的独立危险因素；另一项选取全球17 374例患者的研究也将胆红素水平纳入了肝癌发病风险的预测模型。本研究也显示类似结果。与部分肝癌预测模型不同的是，本研究中血清白蛋白、ALT水平在预测模型中所占权重较低，因而并未被纳入作为预测因子。

既往有较多的研究发现，血清HBV DNA水平是肝癌发病的独立危险因素，并将其纳入预测模型，然而，本研究未能证明HBV DNA水平是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，可能与近50%的研究对象接受过抗病毒治疗有关，研究表明，抗病毒治疗可以明显减少CHB患者的肝癌发病。此外，本研究未证实肝癌家

族史是肝癌发病的独立危险因素，与本研究的问卷调查为患者自述肝癌家族史，存在一定的信息偏倚有关。既往鲜有探讨肝硬化患病时间与CHB患者肝癌发病风险的关联性研究。本研究发现肝硬化患病时间为CHB患者肝癌发病的独立危险因素，故肝硬化患病时间较长的患者需接受更密集的筛查干预手段。

本研究具有如下优势：（1）预测模型的开发基于真实世界的数据。数据来自于启东市第三人民医院所建队列，是启东现场的首个基于CHB门诊患者群体的前瞻性队列，包括人口社会学特征和常见临床指标。（2）样本量较大，达千人以上，所构建的预测模型较为准确。（3）队列的中位随访时间约8年，可用于估计长期随访期间的肝癌风险。（4）基线时收集了参与者的肝硬化患病情况及患病时间，可用于研究肝硬化疾病负担与HBV相关肝癌的关联性。本研究也存在一些局限性，例如在基线时并未收集血清肿瘤标志物、肝癌相关指标及血常规指标，无法与既往的CHB患者肝癌预测模型进行比较。此外，本研究中预测模型是基于QCHBC整体进行开发的，鉴于接受过抗病毒治疗与未接受过抗病毒治疗的患者在人口社会学特征、生活方式、临床指标等方面存在差异，且抗病毒相关信息仅在基线时进行收集，动态信息的获取及分析有一定难度，故后续将进行亚组分析。

综上所述，本研究基于QCHBC数据分析CHB患者肝癌发病的危险因素，据此构建了列线图模型，其具有较好的预测性能及临床实用性，可为临床上CHB患者的肝癌筛查提供参考价值，具有一定的临床指导意义。

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引证本文Citation

朱逸晨, 沙春霞, 樊春笋, 等. 慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(12): 2441-2449

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