摘要：年龄相关性黄斑变性（AMD）是世界范围内主要不可逆致盲性眼病之一，其视力损害与黄斑新生血管（MNV）形成和视网膜下纤维化相关，可导致不可逆的视力丧失。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的问世为新生血管性AMD（nAMD）的治疗带来福音，可显著消退黄斑区新生血管

编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是世界范围内主要不可逆致盲性眼病之一，其视力损害与黄斑新生血管（MNV）形成和视网膜下纤维化相关，可导致不可逆的视力丧失。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的问世为新生血管性AMD（nAMD）的治疗带来福音，可显著消退黄斑区新生血管，然而视网膜下纤维化的发生仍十分普遍并严重影响患者视功能预后。因此，视网膜下纤维化成为抗VEGF时代nAMD患者未被满足的需求，也成为全球眼科专家关注的重点。近期在新加坡举办的亚太玻璃体视网膜大会（APVRS）上，皇家维多利亚医院Usha Chakravarthy教授在College of Ophthalmologists讲座上就黄斑区视网膜下纤维化做了专题报告，引起与会者高度关注。

视网膜下纤维化，nAMD 的隐蔽之痛

视网膜下纤维化是nAMD患者黄斑病变最常见的自然转归。病理研究证实，视网膜下瘢痕病灶为纤维组织的增生和沉积，可导致光感受器细胞、视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管的损伤，进而导致中心视力的不可逆损害。nAMD患眼光感受器损伤的严重程度与视网膜下纤维化的面积大小成正比。

积极的抗VEGF治疗亦无法阻止视网膜下纤维化的发展进程

在抗VEGF药物出现之前，黄斑区纤维化的出现非常普遍，文献报告[1]未经治疗的nAMD患者视网膜下纤维化在1年内由13.0%增加到37.8%，发病2年，其发生比例甚至可以达到40%以上。抗VEGF时代，药物作用下新生血管活动性得到抑制，患者视力有一定改善，但目前研究发现，即使经过积极的抗VEGF治疗，nAMD患眼仍有较高的发生视网膜下纤维化的风险，中心凹下纤维化的患者视力预后是最差的。在持续的抗VEGF治疗过程中，纤维化和非纤维化仍可发展。近期发表在AJO的一篇荟萃分析[2]显示，抗VEGF药物治疗后，黄斑区纤维化程度在不同研究之间存在较高的异质性，可能与所选择的评价指标相关，基线、12个月、24个月和60个月的平均纤维化患病率分别为13%、32%、36%和56%（图1）。约60%的nAMD患者在治疗5年后的纤维化多现在治疗的第一年。纤维化的疾病进展在前12个月最高，并随着时间的推移而逐渐减缓。

图1. 纤维化的患病率，基线、12、24和60个月的纤维化患病率为13%（95% CI, 10%~16%）、32%,（95% CI, 26%~39%）、36%（95% CI, 25%~49%）和56%（95% CI, 34%~76%）。

多模态眼底影像可助力视网膜下纤维化的识别

多模态眼底影像的迅猛发展使临床医生对nAMD的评估更为立体、全面、精准，光学相关断层扫描技术（OCT）对不同层次视网膜的精细扫描和呈现使得眼底纤维化病灶的评估也更加全面，从病灶的自然病程变化到病变发展速度、预后的影响因素等，图像特征作为生物标志物成为临床医生判断疾病预后的重要提示。彩色眼底照相（CFP）呈现视网膜下纤维化为边界清晰的黄白色或灰色病灶，自发荧光（AF）则表现为较为均质的遮挡荧光区域，荧光素血管造影（FFA）显示病灶早期为遮挡荧光，晚期荧光渗漏，红外眼底像（IR）表现为高反射或相对亮的病变区域；OCT则显示为边界清晰、信号相对均一、与外层视网膜相一致层面的高反射物质（HRM）。在以上多模态影像检查中，OCT对视网膜下纤维化的呈现更为清晰，也更容易进行量化比较。研究显示，HRM与CFP和FFA的黄斑瘢痕病灶存在极高的相关性，并与患者预后视力呈负相关，因此支持其作为视网膜纤维化的替代指标。一项随访七年的研究显示，频域OCT上持续存在的外层视网膜HRM与无HRM的患眼相比视功能明显更差，外层视网膜HRM与视功能呈显著的负相关[3]。AVENUE试验2阶段的研究显示[4]，76.8%的nAMD患者基线时黄斑区即有HRM，经过9个月抗VEGF治疗，根据患眼基线及治疗过程中有无HRM及其变化，将其分为4种类型，第一种类型为基线时无HRM（23%），第二种类型为基线时有HRM，在治疗过程中病灶吸收（20%），第三种类型为HRM病灶持续存在，并在治疗过程中发生完全重塑（26%），第四种类型为HRM病灶持续存在但并未发生完全的重塑（31%）（图2）。研究结果显示，HRM完全重塑的类型远期BCVA最佳，HRM的转归形式与黄斑萎缩（MA）也存在着较强的相关性，第三种类型，即HRM持续存在，并在治疗过程中完全重塑者，MA比例最低，而第四种类型，即HRM持续存在但并未完全重塑者，MA比例最高。

图2. HRM随时间变化的3种类型，白色箭头标示内界，空心箭头标示外界。（A1~A4）基线处为视网膜下HRM，内界及外界均可见，并在抗VEGF治疗下，形成与邻近RPE层连续的清晰的高反射带，即完全HRM边界重塑（A3~A4实心箭头）。到第9个月，外部边界不再可见（A4，空心箭头）。B1~B4，基线SD-OCT显示视网膜下HRM的内界不明显（B1，实心箭头）。在抗VEGF治疗后观察到HRM逐渐消退，到第1个月HRM边界重塑完全（B3，实箭头），外界在随访过程中一直可见（B1~B4，空心箭头）。C1~C4，基线时HRM内界部分可见（C1，实线箭头）。RPE撕裂，导致无法明确外界（C1，空心箭头）。抗VEGF治疗下，内界变得清晰，但没有出现高反射带（无HRM边界重塑；C2~C4，实心箭头)，且外界仍然无法呈现（C2~C4，空心箭头）。

总结

在报告最后，Usha Chakravarthy教授指出，尽管在nAMD已可通过抗VEGF治疗获得显著的视力获益，但针对视网膜下纤维化仍然是一个未被满足的需求。不同研究报告由于所应用的评价指标存在差异，结论也有所不同，无论是视网膜下还是RPE下持续存在的HRM都是纤维化的特征。从BCVA来看，无HRM视功能最佳，而视网膜下HRM视力预后最差。此外，HRM也与黄斑萎缩存在相关性。因此，未来仍然有必要确定有效的视网膜下纤维化治疗策略，开发针对抗纤维化靶点的药物，提高治疗效果并延缓纤维化的发生。还需在密切监测高危患者的同时，更多应用多模态影像研究对视网膜下纤维化进行定义和分级。

参考文献

[1] Cheung CMG, Grewal DS, Teo KYC, et al. The Evolution of Fibrosis and Atrophy and Their Relationship with Visual Outcomes in Asian Persons with Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol Retina 2019;3(12):1045-55.

[2] Cheong KX, Cheung CMG, Teo KYC. Review of Fibrosis in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Am J Ophthalmol 2023;246:192-222.

[3] Peto T, Evans RN, Reeves BC, et al. Long-term Retinal Morphology and Functional Associations in Treated Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Findings from the Inhibition of VEGF in Age-Related Choroidal Neovascularisation Trial. Ophthalmol Retina 2022;6(8):664-75.

[4] Yu S, Bachmeier I, Hernandez-Sanchez J, et al. Hyperreflective Material Boundary Remodeling in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Post Hoc Analysis of the AVENUE Trial. Ophthalmol Retina 2023;7(11):990-98.

来源：零角度说科学