摘要：2024年，脊髓性肌萎缩症（SMA）相关研究在全球范围内无论是基础研究，还是临床试验均取得了令人瞩目的成绩。同时，中国专家也发表了大量高质量研究成果。本文重点撷取2024年SMA领域重要研究进行回顾总结，以飨读者。
新观点、新发现，SMA发病机制与诊断研究助力精准诊疗
与SMA发病机制相关的新观点
SMA是一种严重的遗传性神经肌肉病，是导致2岁以下婴幼儿死亡最常见的遗传病，SMN蛋白缺乏是其潜在的发病机制。而一项综述1对SMA的发病机制提出了新的见解。该综述提出，神经炎症、线粒体功能障碍和免疫功能障碍会推动SMA疾病进展，因此也是SMA发病机制的关键病理生理过程。另一项关于SMA神经肌肉接头（NMJ）的研究2发现，当SMN蛋白减少时，髓鞘形成缺陷、乙酰胆碱受体（AchR）和乙酰胆碱（Ach）释放和分布改变、运动神经终版聚集蛋白释放减少、运动神经终板和肌纤维中的线粒体生物合成及功能改变。因此，SMN蛋白水平降低是导致SMA患者NMJ功能障碍的主要病理机制。这些新观点的提出，为进一步研究SMA的发病机制提供了重要依据。中国专家发表快速识别青少年及成人SMA高危人群的方法
SMA患者临床异质性较大，尤其是青少年及成人SMA患者，临床表现更加复杂多样，识别与诊断更为困难。基于此，中国专家建立了简单且清晰的青少年及成人SMA高危人群“画像”3，根据就诊科室的类别，分为非神经科（图1）和神经科非神经肌肉病专科（图2）两类。这种”画像“式识别方法，将帮助可能首诊SMA患者的非神经肌肉病专科医生做到早期识别、早期诊断，使患者尽早获得规范治疗，从而进一步提高患者的临床获益，改善患者及其家庭的生活质量。图1. 非神经科识别青少年及成人脊髓性肌萎缩症(SMA)高危疑似患者的“画像”
图2. 神经科非神经肌肉病专科识别青少年及成人SMA高危疑似患者的“画像”
一种快速、全面的SMA诊断方法——
ARMS-PCR-CE
旨在开发一种可快速、全面诊断SMA的方法。该研究采用扩增阻滞突变系统聚合酶链反应-毛细管电泳（ARMS-PCR-CE）方法对292例临床疑似SMA患儿及394名家系成员进行检测。结果显示，ARMS-PCR-CE共识别出202例SMA患儿，272例携带者及212例正常个体。各组人群SMN1、SMN2基因外显子7和外显子8的R值分布无差异，变异系数均低于0.08。并且ARMS-PCR-CE可于2.5小时内在PCR单管中检测到SMN1、SMN2基因外显子7和外显子8的拷贝数，且检测结果与多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）的检测结果一致。由此表明，ARMS-PCR-CE是一种快速、全面且准确的SMA诊断方法。高保真长读长测序能够准确有效地诊断SMA
在SMA遗传学诊断方面，中国专家旨在开发一种基于高保真长读长测序（LRS）的方法来进一步检测SMN基因变异。研究显示5，LRS对SMN1和SMN2拷贝数检测的准确率可达100%和99.5%，且LRS可同步分析SMN1和SMN2拷贝数、基因序列和结构变异。因此，中国专家提出，LRS是一种更全面、更准确的诊断方法，有利于SMA的早期治疗和有效管理。SMA生物标志物研究新进展，助力个体化诊疗与治疗升级
潜在标志物的进一步探索将继续助力SMA多学科管理
1，随着以诺西那生为代表的SMA治疗药物获批上市，SMA已进入疾病修正治疗（DMT）时代。然而SMA患者对DMT药物的应答却存在不同程度的差异，且临床常用的运动功能量表存在主观性、不一致性等局限，因此需要更加客观、精准的指标来进一步评估。生物标志物在评估疾病严重程度、进展、预后及药物治疗反应等方面具有广泛应用。因此，在SMA中进行生物标志物探索有助于为患者制定完善的个性化治疗方案和多学科管理策略。SMA中的生物标志物可大致分为特异性和非特异性两类。特异性生物标志物即为SMN基因及其衍生分子。非特异性生物标志物种类繁多，目前在SMA中具有研究潜力的主要为以下几类：神经轴索损伤标志物（神经丝蛋白等）、神经退行性和神经再生标志物（Tau蛋白等）、神经炎症相关的标志物（脑脊液参数等）、肌质量、肌损伤的生物标志物（血清肌酐等）以及组学衍生的标志物（miRs等）Cure SMA生物标志物多学科工作组同样强调了SMA生物标志物对优化SMA临床诊疗的重要性6。该工作组由Cure SMA发起，汇聚医生、科学家及其他具有SMA治疗和研究专业知识的医疗卫生专业人士共11名。工作组采用改进的德尔菲法流程，对现有的生物标志物证据进行评估，并达成共识。工作组表示，血液SMN蛋白虽容易检测，但其浓度可能与中枢神经系统中的SMN蛋白水平、疾病严重程度或运动功能增益无关。因此，目前血液SMN蛋白尚未成为主要的SMA生物标志物。而神经丝蛋白是最适合进一步开发的候选生物标志物，具有潜在的预后、预测及药效学能力。神经丝轻链蛋白可作为诺西那生治疗SMA患儿疗效的生物标志物
神经丝轻链蛋白（NfL）是SMA神经轴突损伤的一个极具前景的生物标志物，一项综述7全面评估了NfL作为监测SMA患儿严重程度和治疗反应的生物标志物的潜在应用前景。研究显示，与＞2个SMN2拷贝数的SMA患儿相比，携带2个SMN2拷贝数的SMA患儿，脑脊液NfL水平更高。诺西那生治疗后，SMA患儿的NfL水平迅速下降，其中携带≤2个SMN2拷贝数的患儿下降幅度最大。因此，NfL可作为SMA患儿的潜在生物标志物。
此外，中国的相关研究也表明，NfL可以作为诺西那生治疗SMA患儿疗效的生物标志物。该项中国研究8纳入2021年4月至2023年2月在浙江大学医学院附属儿童医院接受诺西那生治疗的40例晚发型SMA患儿，旨在调查血浆NfL是否能够可靠地反应诺西那生的治疗效果。结果显示，诺西那生治疗10个月期间，血浆神经丝轻链蛋白（pNfL）和脑脊液神经丝轻链蛋白（cNfL）水平均显著降低（cNfL：P
血清肌酐或可作为评估诺西那生治疗SMA疗效的潜在生物标志物
一项横断面和纵向评估研究9探讨了SMA患者在接受诺西那生治疗期间，血清肌酐（Crn）水平与疾病严重程度之间的关联。研究对28例青少年及成人SMA患者的Crn水平进行检测，并使用汉默斯密斯功能运动量表扩展版（HFMSE）量表、医学研究委员会（MRC）量表、6分钟步行测试（6MWT）、复合肌肉动作电位（CMAP）及用力肺活量 (FVC) 来评估患者功能表现。结果显示，SMA患者的Crn水平显著低于健康对照组。在校正年龄、性别和体重指数后，Crn与HFMSE（运动功能评估）、MRC和FVC（呼吸功能评估）及CMAP（肌肉功能评估）指标呈正相关。同时SMN2拷贝数≥4及可行走患者的Crn水平更高，是SMN2拷贝数＜4和不可行走患者的2倍左右。此外，对于HFMSE、MRC及6MWT三种评估方法表现出的差异，Crn水平变化在其中的影响可高达83.5%，明显高于传统生物标志物。因此，Crn可能是评估青少年及成人SMA疾病严重程度及SMA药物疗效（如诺西那生）的一个有前景的生物标志物。新成果、新进展，真实世界研究推动SMA治疗策略向前发展
欧洲三国真实世界研究：诺西那生可显著改善成人SMA患者的运动功能
10，对接受诺西那生治疗的成人SMA患者进行了长达38个月的观察研究。旨在评估诺西那生治疗成人SMA患者的长期疗效及安全性。研究纳入SMArtCARE注册登记研究的237例成人SMA患者，平均年龄为36岁。结果显示，与基线相比，治疗期间所有评估的运动功能指标，包括汉默斯密斯功能运动量表扩展版（HFMSE）评分、修订上肢模块（RULM）评分和6分钟步行测试（6MWT）结果在第14个月、第26个月和第38个月时均显著增加。其中，在经过38个月的诺西那生治疗后，72%的患者HFMSE评分有所改善或保持稳定。治疗期间未发现新的安全信号。研究表明，长期使用诺西那生治疗可显著改善成人SMA患者的运动功能，且安全性良好。中国儿童SMA全国登记研究：诺西那生治疗中国儿童SMA兼具有效性和安全性
中国儿童脊髓性肌萎缩症全国登记研究是一项中国纵向、多中心疾病登记研究的横断面分析。该研究预计随访5年，共纳入来自中国25个中心、接受诺西那生治疗、年龄＜18岁且经基因检测确诊为5q SMA的600例儿童患者，旨在分析使用诺西那生治疗的5q SMA患儿的有效性和安全性。
11的最新中期分析结果显示，经诺西那生治疗22个月后，总体2/3型SMA患儿，自基线至后续各评估时间点（6、14、22个月），约90%患儿的运动功能得到改善或保持稳定（图4）。并且研究期间，诺西那生对SMA患儿具有良好的安全性。图4. 接受诺西那生治疗22个月后，2/3型SMA患儿运动功能评分变化
12，结果显示，在诺西那生14个月治疗期间，超过90%的给药未使用成像技术，98.6%的患者不需要全身麻醉，88.9%的患者无需使用镇静剂。自第2次给药开始，患儿的给药依从率为95.7%。综上所述，该项中国儿童SMA登记研究证实了诺西那生可改善SMA儿童患者的运动功能评分，并且依从性高，安全性、耐受性良好，为诺西那生治疗中国5q SMA儿童患者的疗效提供了新的证据支持。
中国成人SMA全国登记研究：诺西那生治疗中国成人SMA具有良好有效性和安全性
13首次中期分析结果已于中华医学会第二十七次全国神经病学学术会议（NCN）上发布。该项研究为纵向（前瞻性及回顾性）、多中心疾病登记研究。纳入中国12家医院使用诺西那生作为首个疾病修正治疗（DMT）药物的中国成人5q SMA患者。有效性评估指标为：患者用药后6、10和14个月相较于基线的运动功能变化（包括HFMSE、RULM以及6MWT）。安全性评估指标为：前瞻性随访期间出现的不良事件。结果显示，不同亚组患者在诺西那生治疗后6、10和14个月运动量表评分相较于基线均有所增加（图5），且2/3型患者接受诺西那生治疗后，随访期内HFMSE和RULM评分随时间变化轨迹表现出有上升或保持稳定的趋势。此外，安全性结果显示，诺西那生治疗5q SMA成人患者具有良好的安全性。因此，该研究表明，与自然病程相比，诺西那生可使5q SMA成人患者运动功能获得改善或保持稳定，并且安全性良好。
图5. 接受诺西那生治疗14个月后，成人SMA患者运动功能评分较基线增加
SMA患者管理新进展，强化早期干预、康复及有效药物治疗策略的实施
康复治疗可为SMA患者提供更佳获益
SMA强调多学科管理，其中康复治疗是不可或缺的一部分。一项中国横断面研究15分析了康复治疗对中国SMA患者的影响，并评估了康复治疗的真实疗效。结果显示，43.55%的SMA患者同时接受了标准康复（在医院/机构治疗）及家庭康复治疗，但也仍有15.59%的患者未接受过任何康复治疗（图6），其主要原因是经济拮据和缺乏家庭康复技能。图6. SMA患者接受的康复治疗类型
不同年龄患者接受康复治疗的方式存在显著差异（P＜0.001），接受标准+家庭康复或仅接受标准康复治疗的患者中位平均年龄为4.9岁，而未接受任何康复或仅接受家庭康复治疗的患者中位平均年龄为8.4岁。运动锻炼、伸展、姿势管理及辅助技术是SMA患者最常用的康复类型。此外，研究发现，长期康复（LR）与较低的儿童生活质量测定量表（PedsQLTM）评分呈负相关，而接受长期康复治疗的SMA患者PedsQLTM评分高于短期康复治疗和未进行康复治疗的患者，其中生活能力部分差异最为显著（P＜0.01）。由此可见，康复治疗与SMA患者生活质量密切相关，长期康复治疗可提高SMA患者的生活质量。因此，有必要对SMA患者制定长期标准康复计划以期为患者带来更多获益。
SMA越早接受治疗，生存获益越显著
一项中国病例报告14显示，患儿在出现症状前接受诺西那生治疗可实现与正常儿童相似的运动功能发育。本项病例报告中4例患儿均因新生儿筛查发现SMN1基因7号外显子纯合缺失就诊，均无SMA临床症状，神经系统查体均无阳性体征，电生理检查尺神经、腓总神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅均处于同年龄段正常范围。4例患儿经基因检测提示SMN2基因拷贝数均为3，均确诊为5q SMA。患儿在出现症状前接受诺西那生钠治疗，随访14~18个月，均可实现正常运动里程碑，监测CMAP波幅均处于同年龄段正常范围，无患儿发病。因此，SMA作为一种有药可治的遗传性疾病，尽早发现症状前患儿并启动疾病修正治疗，对改善疾病表型、提升生存质量意义重大。诺西那生可显著改善SMA患儿运动功能、延缓脊柱侧凸进展
一项前瞻性研究16评估了诺西那生治疗SMA患儿脊柱侧凸进展情况。纳入患儿在接受诺西那生治疗前均进行纵向影像学检查，根据脊柱侧凸的严重程度，治疗期间每半年或每年进行一次影像学检查，并在诺西那生治疗前以及治疗开始后6个月和12个月进行运动功能评估。结果显示，对于2/3型SMA患者，HFMSE评分增加与脊柱侧凸进展速率之间存在强负相关，表明运动功能改善程度越高，脊柱侧凸进展速度越慢，而接受诺西那生治疗可显著延缓患者脊柱侧凸进展。因此，诺西那生可显著改善SMA患者运动功能，并延缓2/3型SMA患者脊柱侧凸，从而提高患者生活质量。诺西那生可显著改善SMA患儿的生活质量及独立性
17对49例晚发型SMA患儿接受长期诺西那生治疗后的健康相关生活质量（HRQoL）及独立性进行评估。结果显示，在18个月随访期间，患儿照护者报告的儿童生活质量量表神经肌肉模块（PedsQL NMM）的所有领域以及独立性评估结果均观察到显著差异（P＜0.001）。RULM与PedsQL NMM总分及SMA独立量表-上肢模块（SMAIS-ULM）评分之间存在正相关性。儿童生活质量量表家庭影响模块（PedsQL FIM）所有领域的评分均随时间的延长而提高（P＜0.001）。因此，诺西那生长期治疗可为SMA患儿带来持久的生活质量及独立性改善，并减轻照护者负担。展望
迄今为止，SMA领域已有了长足的发展，中国贡献日益凸显。大量的真实世界数据不断推动SMA诊疗向前发展。未来应从多角度出发，如探索DMT药物联合非SMN依赖治疗的益处等，以持续促进SMA治疗的向深、向广发展。随着科研的不断深入及合作的加强，我们有理由相信，未来将会有更多个性化、精准化的治疗方案，来改善SMA患者的生活质量，让他们在与疾病的对抗中拥有更多的希望与信心。
参考文献
Xing X, Liu X, Li X, et al. Insights into spinal muscular atrophy from molecular biomarkers. Neural Regen Res. 2025 Jul 1;20(7):1849-1863.
Torri F, Mancuso M, Siciliano G, et al. Beyond Motor Neurons in Spinal Muscular Atrophy: A Focus on Neuromuscular Junction. Int J Mol Sci. 2024 Jul 3;25(13):7311.
赵玉英,朱雯华,戴毅.青少年成人脊髓性肌萎缩症高危人群快速识别方法的探索与展望[J].罕见病研究,2024,3(03):288-294
Yao M, Jiang L,et al. Analytical validation of the amplification refractory mutation system polymerase chain reaction-capillary electrophoresis assay to diagnose spinal muscular atrophy. Clin Chem Lab Med. 2024 Jun 12;62(12):2405-2414.
Bai J, Qu Y, Huang W, et al. A high-fidelity long-read sequencing-based approach enables accurate and effective genetic diagnosis of spinal muscular atrophy. Clin Chim Acta. 2024 Jan 15;553:117743.
Glascock J, Darras BT, Crawford TO, et al. Identifying Biomarkers of Spinal Muscular Atrophy for Further Development. J Neuromuscul Dis. 2023;10(5):937-954.
Bayoumy S, Verberk IMW, Vermunt L, et al. Neurofilament light protein as a biomarker for spinal muscular atrophy: a review and reference ranges. Clin Chem Lab Med. 2024 Jan 15;62(7):1252-1265.
Jin J, Feng Y, Huang S, et al. Value of plasma neurofilament light chain for monitoring efficacy in children with later-onset spinal muscular atrophy under nusinersen treatment. Clin Chem Lab Med. 2024 Feb 20;62(6):e132-e135.
Zhao X, Gong Z, Luo H, et al. A cross-sectional and longitudinal evaluation of serum creatinine as a biomarker in spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2024 Dec 25;19(1):489.
Günther R, Wurster CD, Brakemeier S, et al. Long-term efficacy and safety of nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a prospective European multinational observational study. Lancet Reg Health Eur. 2024 Feb 6;39:100862.
洪思琦, 等.在中国一项多中心、全国性注册登记研究中评估诺西那生钠在 5q-脊髓性肌萎缩症 （SMA） 儿童患者中的有效性和安全性 . 中华医学会第二十七次神经病学学术会议, 2024.
Jing Peng, et al. Administration Practice and Adherence of Nusinersen in Pediatric Patients with 5q-Spinal Muscular Atrophy in China.2024 MDA Poster.
戴毅, 等.诺西那生钠治疗成人5q-脊髓性肌萎缩症患者的有效性和安全性：一项在中国开展的多中心疾病登记研究. 中华医学会第二十七次神经病学学术会议, 2024.
Zhu X, Li H, Hu C, et al. Safety analysis of laboratory parameters in paediatric patients with spinal muscular atrophy treated with nusinersen. BMC Pediatr. 2024 Jul 25;24(1):474.
Wang D, Zhang T, Li Y, et al. Rehabilitation for spinal muscular atrophy patients in China: a national cross-sectional study. Orphanet J Rare Dis. 2024 Jul 25;19(1):279.
Ip HNH, Yu MKL, Wong WHS, et al. Treatment of Symptomatic Spinal Muscular Atrophy with Nusinersen: A Prospective Longitudinal Study on Scoliosis Progression. J Neuromuscul Dis. 2024;11(2):349-359.
Huang S, Jiang L, Zhou D, et al. Longitudinal Efficacy of Nusinersen Treatment on Health-Related Quality of Life and Independence in Children With Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. Muscle Nerve. 2024 Dec 24
声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
来源：医脉通神经科
