摘要：HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%。目前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线首选方案。CDK4/6i治疗失败后，尽管可选方案多种多样，但各有局限性，目前尚无统一标准治疗推荐。对于耐药后
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TB01研究中国队列数据整体获益趋势与全球人群一致，Dato-DXd兼顾疗效与安全性，或为中国HR+/HER2-经治晚期乳腺癌治疗带来新选择。HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%。目前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线首选方案。CDK4/6i治疗失败后，尽管可选方案多种多样，但各有局限性，目前尚无统一标准治疗推荐。对于耐药后病情继续进展的患者来说，如何进一步提升其生存获益，依然是临床亟待攻克的关键难题。新型抗体偶联药物（ADC）在CDK4/6i经治后的治疗中具备广阔的应用前景。
Dato-DXd作为一种新型的TROP2靶向ADC，其在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性已在TROPION-Breast 01（TB-01）研究中得到证实，该研究结果在多个重要学术会议上公布。其中，在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会上公布的中国亚组的数据（摘要号：38MO）显示，患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及治疗安全性均显著提升，呈现出与全球人群一致的生存获益趋势。这进一步印证了Dato-DXd在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治疗潜力，有望成为其在中国获批上市的重要依据。
基于以上背景，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授结合TB-01研究最新进展，深入解读TROP2靶向ADC在乳腺癌治疗领域的研究进展和应用方向。本文特此整理精彩观点，以飨读者。
Q1、TB-01研究的中国队列生存结果为Dato-DXd在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用提供了证据支持，有望成为其在中国获批上市的重要循证依据，能否请您简单介绍一下此次大会公布的中国队列数据？其中有哪些亮点值得关注？
郝春芳 教授
郝春芳教授：TB-01研究是一项全球多中心、开放、随机标签的III期临床研究，纳入既往ET经治后进展或不适合ET（至少接受过一种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+ / ISH-）乳腺癌患者，旨在评估TROP2靶向ADC Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）在此类患者中的疗效和安全性。
此前，TB-01研究在全球总体人群中的临床疗效及安全性数据已在国际大会上公布，并于2024年9月在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表。结果显示[1]，中位无进展生存期（mPFS）方面，Dato-DXd组与ICC组相比获得了统计学显著且具有临床意义的改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P值得关注的是，在TB-01研究全部分析集的732例患者中，共有83例（11.3%）中国患者接受了随机治疗（Dato-DXd组：44例；ICC组：39例），其中CDK4/6i经治患者分别为34例（77.3%）和24例（41.8%），两组患者中位年龄分别为50岁和48岁。截至2023年7月，Dato-DXd组有22.7%的患者仍在治疗，ICC组有8.3%的患者仍在治疗。两组中位随访时间分别为9.7个月和9.2个月。
2024年ESMO Asia大会公布的TB-01中国亚组数据显示[2]，在疗效方面，对于主要终点，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS相比ICC组取得了显著改善（8.1个月 vs 4.2个月，HR=0.54，95%CI，0.30–0.96），较全球意向治疗（ITT）人群数据表现更优。对于次要终点，Dato-DXd组患者的ORR明显高于ICC组（38.6% vs 17.9%），中位至首次后续治疗时间（TFST）显著延长（8.6个月 vs 4.5个月）。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs和严重治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率均不足ICC组一半（≥3级TRAEs：27.3% vs 55.6%；严重TEAEs：11.4% vs 25%）。Dato-DXd组最常见的TRAEs为恶心（47.7%），ICC组为贫血（52.8%）。结合全球队列安全性数据可以看出，中国队列的安全性特征与全球队列一致，且多数不良事件为1-2级。图1 TB-01研究中国队列数据：PFS分析
图2 TB-01研究中国队列数据：ORR和TFST分析
总体而言，这些数据与全球总人群展现出了一致的显著获益趋势与可控安全性，进一步支持Dato-DXd作为CDK4/6i经治后HR+/HER2-晚期进展乳腺癌患者的用药选择。此前，基于TB-01研究的全球数据，Dato-DXd已在日本获批上市，用于治疗接受过化疗后的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+ / ISH-）的不可切除或复发性乳腺癌成人患者。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）对于Dato-DXd的新药上市申请和生物制品许可申请（BLA）均在受理审批当中，申请用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的HR+/HER2-不可切除或转移性乳腺癌成人患者。此外，Dato-DXd也已被2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的可选方案中[3]。Q2、CDK4/6i+ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，而对于一线治疗后进展的患者尚无明确的标准治疗方案推荐。针对此困境，能否请您谈谈TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线中的治疗潜力与应用价值？
郝春芳 教授
郝春芳教授：从当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践来看，对于CDK4/6i+ET一线治疗后进展的患者，后续治疗很难实现显著的PFS突破。近年来，可选的治疗方案逐渐丰富，包括CDK4/6i跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、ET联合其他靶向药（PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等）、PARP抑制剂、化疗及ADC药物。目前CDK4/6i跨线治疗在CDK4/6i经治患者中成功应用的研究证据并不充分，且总体获益有限；以内分泌为基础的治疗主要倾向于内分泌敏感的人群，内分泌耐药患者再次从中获益的程度较低；对于CDK4/6i耐药的患者，PARP抑制剂可能会受到肿瘤细胞内多种耐药通路的影响，导致疗效不佳，并且部分靶向药尚缺乏CDK4/6i经治人群的大型III期研究数据。目前，多数患者的治疗选择仍局限于化疗，往往疗效不佳并伴随难以忍受的不良反应。
近年来，随着理念和技术取得重大突破，ADC药物成为晚期乳腺癌治疗领域一种颇有前景的选择。人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）表达于80%的乳腺癌患者（不分亚型），其表达水平与肿瘤的侵袭性和预后密切相关，成为ADC药物在乳腺癌中的热门靶点之一[4]。此前，TB-01研究已证实了新型TROP2靶向ADC药物 Dato-DXd对经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的显著疗效和安全性，期待Dato-DXd能够在国内尽早获批，为临床带来新的治疗选择。除Dato-DXd之外，TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究[5]提示，戈沙妥珠单抗（SG）对比研究者选择的治疗方案（TPC）同样能够改善HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的总生存获益。此外，I/II 期研究显示[6]，SKB264在HR+/HER2-mBC患者中的mPFS为11.1 个月，ORR为36.8%，TRAEs主要为血液学不良事件。这些研究结果均提示，TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的生存获益潜力，或能打破在既往接受以内分泌为基础的治疗后现有疗法获益有限的困局，尤其是为CDK4/6i经治人群带来全新治疗选择。此外，合理的联合用药策略或能进一步增强TROP2靶向ADC的活性[7]，从而提升临床治疗效果，同时更好地平衡疗效与安全性。因此，如何优化TROP2靶向ADC和其他药物之间的“排兵布阵”策略，还需要进一步深入探索。希望未来能涌现更多研究数据，为乳腺癌治疗带来新的希望和可能。Q3、 作为TROP2靶向ADC的代表性药物，您认为Dato-DXd从药物机制层面来看突出的优势有哪些？能否请您分析一下Dato-DXd在乳腺癌治疗领域的探索方向？
郝春芳 教授
郝春芳教授：
来源：医学界肿瘤频道