摘要：近年来，越来越多的证据显示，抗衰老的秘诀可能藏在肠道中。肠道内有不计其数的微生物，其代谢产物会影响衰老相关疾病的发生发展，对健康的影响至关重要。例如一些针对百岁老人的研究发现，长寿者的肠道菌群很有特点，菌群特征更接近年轻人，有一些特殊的代谢产物可以减轻炎症。另

2025年01月15日 12:08上海

近年来，越来越多的证据显示，抗衰老的秘诀可能藏在肠道中。肠道内有不计其数的微生物，其代谢产物会影响衰老相关疾病的发生发展，对健康的影响至关重要。例如一些针对百岁老人的研究发现，长寿者的肠道菌群很有特点，菌群特征更接近年轻人，有一些特殊的代谢产物可以减轻炎症。另一方面，动物实验显示，把老年小鼠的粪便移植到年轻小鼠体内，会让年轻小鼠加速衰老，这表明随着年龄增长，肠道菌群中出现了一些促进衰老的东西。

近日，在《自然-衰老》（Nature Aging）发表的一篇论文中，复旦大学基础医学院、国家老年疾病临床医学研究中心（复旦大学附属华山医院）赵超教授团队联合江南大学医学院孙宁教授团队，揭示了肠道菌群加速宿主衰老的一种关键代谢产物。更为振奋人心的是，研究团队进一步证明，靶向拮抗这种代谢产物的作用机制，有助于抵抗衰老。

研究团队分析了下至22岁、上至104岁的健康个体的血浆代谢组学数据，结合独立人群和外部人群数据的验证，发现血液里的各种代谢产物中，有一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的物质随宿主年龄增长而增加。

▲肠道菌群来源代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在宿主血浆中随着年龄的增长而增加（图片来源：研究团队提供）

PAGln来源于食物中的L-苯丙氨酸。这种氨基酸经肠道微生物的代谢后转化为苯乙酸（PAA），后者被吸收进入血液循环后在肝脏或肾脏中与谷氨酰胺结合，形成PAGln。

这种代谢产物为什么会随年龄增长而增加呢？研究团队通过宏基因组数据的深入挖掘并结合外部公开数据和体内外实验，证实了衰老过程中PAGln水平的增加是由于肠道菌群随着年龄增长而发生了特征性改变，这种特征性改变表现为肠道菌群的苯乙酸生成基因丰度增加、更强的苯乙酸产生能力。

▲肠道菌群随年龄增长而变化，导致老年人中苯乙酸（PAA）及其下游代谢物PAGln的产生增加（图片来源：研究团队提供）

研究进一步表明，PAGln是加速细胞衰老的重要因素。实验显示，从老年个体粪便中分离的具有产生PAA能力的细菌移植到年轻小鼠体内，就可促进细胞衰老的发生。

随后，研究人员通过RNA测序等多种手段探索了PAGln诱导细胞衰老的机制，他们发现PAGln可以激活肾上腺素受体–AMPK信号通路，诱导线粒体动力学和功能障碍，增加细胞内活性氧（ROS）水平，进而介导DNA损伤，导致细胞衰老。

▲源于肠道菌群的天然代谢产物PAGln加速宿主细胞衰老的机制示意图（图片来源：研究团队提供）

基于这一机制，研究人员提出了通过肾上腺素受体阻滞剂拮抗PAGln诱导衰老的思路。卡维地洛（carvedilol）是一种已应用于临床的肾上腺素受体阻滞剂，兼具β受体和α-1受体拮抗效应。根据研究团队的测试结果，低剂量卡维地洛即可阻止PAGln诱导的细胞衰老。

此外，研究团队还测试了目前已知的抗衰老药物ABT263（一种Bcl-2抑制剂）也可以显著降低PAGln所诱导的衰老表型。

论文通讯作者赵超教授指出，通过深入解析了微生物和宿主共代谢物PAGln随着年龄增长而增加的原因，以及PAGln通过何种机制影响宿主细胞，研究团队提出了对应的解决方案——通过使用低剂量肾上腺素能受体阻滞剂和衰老细胞裂解法，实现了对PAGln诱导的促衰效应进行拮抗，意味着这有望成为未来抗衰老的一个重要靶点。

参考资料：

[1] Hao Yang et al., Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w

来源：营养和医学