摘要：近十年里，各类新型药物相继出现，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局随之革新，日益丰富的新药联合方案亦不断推动国内外权威指南更新，使得MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）得到显著改善。然而MM仍属于不可治愈的疾病，目前复发是其无法越过的一道坎。此外，M
导读：
近十年里，各类新型药物相继出现，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局随之革新，日益丰富的新药联合方案亦不断推动国内外权威指南更新，使得MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）得到显著改善。然而MM仍属于不可治愈的疾病，目前复发是其无法越过的一道坎。此外，MM患者间存在较大生物学异质性，故选择合适方案以改善各类临床特征的复发患者的预后是临床工作的重点。今日，中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授及团队发表了一篇以“复发难治骨髓瘤应用单克隆抗体和抗体偶联药物的研究进展”为题的综述，其对复发/难治性MM（RRMM）患者的现有疗法进行了讨论，本文特邀夏忠军教授对此进行解读，并邀请中山大学孙逸仙纪念医院聂大年教授、广西医科大学第一附属医院罗军教授、暨南大学附属第一医院钟立业教授和南方医科大学南方医院魏永强教授分享真知灼见。
生存之困，RRMM患者预后亟待改善
近20年来，由于新治疗策略的引入，MM患者的生存期显著延长。然而多数患者仍面临疾病进展/复发，最终发展为难治性疾病。MM异质性高，伴多个高危细胞遗传学异常（HRCA）患者预后差，与不伴HRCA相比，伴1个、2个HRCA患者的中位PFS显著较短（mPFS：2.1年 vs 1.5、1.2年）2。肾功能不全（Renal insufficiency，RI）是MM常见并发症之一，在传统化疗时代，伴RI患者的中位OS仅29个月，预后亟待改善3来那度胺和/或硼替佐米是治疗MM的常规一线药物，故RRMM患者多为来那度胺/硼替佐米经治/耐药，后续用药选择受限。研究发现，对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiDs）耐药的RRMM患者，其后续化疗的中位PFS仅约5个月，中位OS为9～13个月5。因此，不同MM患者的身体状况、危险分层和难治状态不同，其临床表现和预后各异，治疗难度亦存在差异。在新药时代下，如何改善各类患者人群的预后是临床上的一大挑战，同时也是契机。
卓有成效，艾沙妥昔单抗可有效延长RRMM患者生存
基于MM患者未被满足的临床需求，2024中国肿瘤整合诊治指南（CACA）提出：在治疗复发患者时，需考虑多种因素，如前期治疗方案、前期治疗反应及持续时间、患者身体状况等；且建议以获得最大程度缓解为治疗目标6。目前最新国内外权威指南均优先推荐以艾沙妥昔单抗为基础的联合方案（Isa-Kd[艾沙妥昔单抗+卡非佐米+地塞米松]、Isa-Pd[艾沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松]）治疗硼替佐米、来那度胺耐药的RRMM患者7-8III期ICARIA-MM研究结果表明Isa-Pd方案显著延长患者PFS，有效改善患者生存获益9。此项III期研究纳入了307例既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和PI）的RRMM患者，1∶1随机接受Isa-Pd/Pd治疗。结果显示，中位随访11.6个月后，Isa-Pd组的总有效率（ORR）（63% vs 32%）、中位PFS（11.53 vs 6.47个月）均显著优于Pd组，可显著降低40%疾病进展或死亡风险（HR：0.596；P=0.001）（图1）；中位随访35.3个月后，Isa-Pd组的中位OS（24.6 vs 17.7个月）显著优于Pd组。安全性分析表明，治疗期间将艾沙妥昔单抗加入Pd不会增加TEAEs致死性的发生率，也不会增加TEAEs导致终止治疗的发生率。图1. ICARIA-MM研究不同治疗组PFS
真实世界研究数据可以更好地反映患者用药情况，为患者用药提供重要依据，首个基于真实世界注册目的的临床研究——IsaFiRsT研究报告了艾沙妥昔单抗在真实世界中治疗RRMM的疗效。该研究共纳入24例既往接受过≥2种治疗的RRMM患者，所有患者接受Isa-Pd治疗。结果显示，ORR达82.6%10，与国际III期临床研究ICARIA-MM的获益一致，进一步证明了艾沙妥昔单抗可提高缓解效果。III期IKEMA研究表明Isa-Kd治疗RRMM患者可带来深度缓解，显著改善患者生存。研究共纳入302例既往接受过1~3线治疗的RRMM患者，3∶2随机接受Isa-Kd/Kd治疗。结果显示，中位随访44个月时，Isa-Kd组的PFS显著优于Kd组（35.7 vs 19.2个月），可明显降低42%的疾病进展或死亡风险（HR：0.58，95%CI：0.42-0.79）（图2）。同时，Isa-Kd组≥VGPR率更高（72.6% vs 56.1%）11图2. IKEMA研究不同治疗组PFS曲线
安全性方面，加入艾沙妥昔单抗未显著增加治疗期间不良事件（TEAEs）致死性的发生率，也未增加TEAEs导致终止治疗的发生率12。总体而言，艾沙妥昔单抗联合方案可为RRMM患者带来生存获益，且安全性良好。
广泛适用，艾沙妥昔单抗助力改善各类特殊人群预后
新药时代下，MM生存已得到显著延长，但部分伴有合并症、1q21+/HRCA和虚弱的患者预后不佳，故如何改善此类人群的预后是当前未被满足的需求。
一、含艾沙妥昔单抗的联合方案有望克服1q21+部分不良预后13-14。在ICARIA-MM和IKEMA研究中，接近一半的入组患者伴有1q21+。其亚组分析结果显示，与Pd相比，Isa-Pd治疗显著改善了伴1q21+患者的中位PFS和OS（图3）；Isa-Kd治疗伴1q21+患者的中位PFS也长于Kd组（图4）。图3. ICARIA-MM研究1q21+亚组分析的生存曲线
图4. IKEMA研究1q21+亚组分析的PFS曲线
二、含艾沙妥昔单抗的联合方案可显著改善细胞遗传学高危患者的PFS15。在Pd或Kd中加入艾沙妥昔单抗可改善不同危险分层（标危、扩展高危和超高危）患者的中位PFS（表1）。表1. 不同程度危险分层患者的中位PFS（个月）
标危定义为不伴有以下HRCA：del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和1q21+，其中1q21+包括gain(1q21)和amp(1q21)；†扩展高危定义为仅伴有一种HRCA；‡超高危定义为伴有≥2种HRCA。
三、Isa-Pd及Isa-Kd方案可助力伴肾功能不全（RI；肾小球滤过率[eGFR]2）的RRMM患者实现RI逆转14,16。ICARIA-MM亚组分析表明，与Pd相比，Isa-Pd治疗可提高肾脏缓解率（71.9% vs 38.1%）、延长患者PFS（图5）图5. ICARIA-MM研究肾功能不全亚组分析的PFS曲线
在IKEMA亚组分析中也得到类似结果，与Kd组（30.8%）相比，Isa-Kd组（52.0%）有更高比例的患者获得肾脏缓解，且缩短了首次（1.5个月 vs 6.5个月）和至完全肾脏缓解的时间（7.8个月 vs 未达到）。
四、Isa-Pd方案可助力老年虚弱患者实现深度缓解，并转化为生存获益17。亚组分析结果显示，与Pd组相比，Isa-Pd组在不同年龄亚组中均有更高的总体缓解率和≥VGPR率；且Isa-Pd治疗较Pd治疗显著改善了老年患者的PFS，其中≥75岁年龄亚组的PFS分别为11.40个月和4.47个月，与整体研究人群的结果一致。五、艾沙妥昔单抗联合方案亦可助力PI和/或来那度胺难治患者获得生存优势18-19。对于PI和/或来那度胺难治患者，Isa-Pd方案拓宽了治疗选择，有助于改善患者的PFS。ICARIA-MM研究结果显示，与Pd组相比，Isa-Pd组的中位PFS在来那度胺难治、来那度胺末线治疗难治、PI难治和双重难治患者中均更优（表2）。表2. ICARIA-MM研究不同难治状态亚组分析的PFS（月）
总体而言，艾沙妥昔单抗联合方案可为各亚组人群带来显著的生存获益，包括伴有不良预后因素的患者（1q21+、细胞遗传学高危、肾功能受损、老年）以及对来那度胺/PI耐药的患者。
专家评述
夏忠军教授：
近年来，得益于MM治疗水平的提升和治疗手段的更新，MM生存预后得到显著改善。抗CD38单抗等免疫治疗药物的引入使得MM治疗格局持续升级，其中新型抗CD38单抗艾沙妥昔单抗在改善患者预后方面展现出了巨大的潜力，自首次在美国获批以来，其研究进展不断取得新的突破。近日，艾沙妥昔单抗也在国内获批上市，用于与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和PI）的MM成人患者，有望为更多患者续写新生、铸就生命防线。
专家寄语
聂大年教授：
MM无法治愈，大多数患者会反复复发，在免疫治疗时代，RRMM的治疗策略随着对疾病分子机制和信号通路的深入了解以及领域内研究数据的积累而不断演化，作为新型抗CD38单抗，艾沙妥昔单抗显示出对RRMM的突出疗效。其最早于2020年3月获FDA批准上市，迄今已投入临床应用近5年，为MM患者治疗结局的改善贡献了重要力量。得益于“港澳药械通”政策，我中心既往已有患者接受过艾沙妥昔单抗的治疗。如今，艾沙妥昔单抗已正式在我国实现了临床可及。未来，随着真实世界用药经验的积累，艾沙妥昔单抗的应用潜力将进一步扩大，为更多患者带来福音。
罗军教授：
MM多见于老年人，在中国逐步进入老龄化社会的时代背景下，如何改善MM患者长期生存是重要议题。为此，国家实施了多项重要举措，推动前沿药物尽快进入中国惠及患者，中国真实世界IsaFiRsT研究正是基于相关国家政策快速展开。基于该研究结果，艾沙妥昔单抗成为首个利用真实世界研究数据获批上市用于治疗RRMM的血液肿瘤治疗药物。未来艾沙妥昔单抗将逐渐走进我国临床、走近患者，为MM患者临床结局的改善贡献重要力量。
钟立业教授：
RRMM一直是临床治疗的难点与挑战，患者多线复发后的治疗难度大，亟需打破“僵局”。多项临床试验和真实世界研究表明，艾沙妥昔单抗在RRMM中显示出良好疗效，且可改善高危等难治患者人群预后，同时安全性可控。此外，国内外多个权威指南优先推荐艾沙妥昔单抗联合方案，进一步肯定了其在RRMM治疗中的重要地位。未来随着艾沙妥昔单抗在临床实践中的推广应用，其将进一步促进MM患者获得长期生存。
魏永强教授：
近年来，随着临床研究的不断深入，MM的治疗选择逐渐丰富，越来越多的新药在我国已实现临床可及。艾沙妥昔单抗的获批不仅为我国MM患者提供了新的治疗选择，也有望促进国内MM治疗水平进一步升级。此次获批亦是对未来治疗人群进一步扩展的有力鼓舞，未来随着临床探索的持续深化，相信艾沙妥昔单抗将在MM领域获得更多新进展，以惠及更多MM患者。
夏忠军 教授
中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科
中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国医学会老年血液病专业委员会委员
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
聂大年 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
主任医师，医学博士，博士研究生导师
血液内科主任
中国康复医学会血液病康复委员会委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省医学会血液分会副主任委员
广东省肿瘤康复协会主任委员
广东省老年保健协会血液病专业委员会主任委员
广东省基层医药学会血液学专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会免疫缺陷与感染防治专业委员会副主任委员
广东省医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广东省医学教育协会血液病学专副主任委员
罗军 教授
教授，博士
广西医科大学第一附属医院血液内科主任，淋巴瘤/骨髓瘤亚专科负责人
中国老年病学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国医师协会血液科分会多发性骨髓瘤专业委员会第一届委员会委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病专业学组委员
广西医师协会第一、二届血液科医师分会主任委员
广西医学会血液学分会常委
钟立业 教授
暨南大学附属第一医院血液科主任
主任医师，医学博士，研究生导师
美国MD Anderson癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤系，访问学者
广州抗癌协会罕见肿瘤专委会主任委员
广东省医学会血液学分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会骨髓瘤学组委员
中国老年医学会血液学分会委员
中国Castleman病协作组副组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
Blood杂志中文版青年编委
魏永强 教授
南方医科大学南方医院血液科副主任，淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科主任
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会少见浆细胞疾病协作组副组长
中国临床肿瘤学会（csco）骨髓瘤专家委员会委员
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会候任主委
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来源：灵科超声波
