摘要：哺乳细胞雷帕霉素靶蛋白 （mTOR） 是细胞最核心的营养感受器，在葡萄糖、氨基酸等营养成分充足的情况下，结合在溶酶体上，通过磷酸化转录因子等通路下游蛋白，上调蛋白质翻译等合成代谢水平。作为多条信号通路的核心因子，mTOR在细胞增殖、存活、自噬、炎症、肿瘤发生等
哺乳细胞雷帕霉素靶蛋白 （mTOR） 是细胞最核心的营养感受器，在葡萄糖、氨基酸等营养成分充足的情况下，结合在溶酶体上，通过磷酸化转录因子等通路下游蛋白，上调蛋白质翻译等合成代谢水平。作为多条信号通路的核心因子，mTOR在细胞增殖、存活、自噬、炎症、肿瘤发生等生理与病理过程中起关键调节作用，其本身的活性也受到精细的调控。脂质也是细胞重要的营养物质，但过去的研究主要集中在mTOR对氨基酸的感受，缺乏对脂质感受器的研究。近期研究发现溶酶体上的17次跨膜蛋白LYCHOS可以感知胆固醇丰度，是mTOR信号通路对胆固醇感受器。当胆固醇含量高时，结合LYCHOS，促使后者结合mTORC1的抑制蛋白，从而将mTORC1募集到溶酶体膜上，激活合成代谢。
2025年1月17日，中科院分子细胞科学卓越创新中心李典范课题组和复旦大学生物医学研究院屈前辉课题组在Nature Structural & Molecular Biology上合作发表题为Molecular Architecture of Human LYCHOS Involved in Lysosomal Cholesterol Signaling的研究成果，通过冷冻电镜单颗粒技术解析了LYCHOS的高分辨率结构（2.11 Å），揭示了LYCHOS的同源二聚体组装模式。 LYCHOS单体由转运蛋白结构域、类G蛋白偶联受体 （GPCR） 结构域及DEP （Dishevelled, Egl-10与Pleckstrin） 结构域组成(图1a)。
图1. LYCHOS的三维结构。a LYCHOS二聚体的冷冻电镜密度图。b LYCHOS固醇感受区域结合DHA磷脂与胆固醇。c LYCHOS固醇感受区域的局部放大图。
LYCHOS同源二聚体主要由转运蛋白部分维持。膜内交联实验表明，转运蛋白跨膜螺旋中的甘氨酸拉链基序对二聚体的稳定起关键作用。LYCHOS的转运蛋白与NhaA类蛋白相似，但拥有一个目前尚未报道过的钠离子结合口袋，提示LYCHOS可能采取一种独特的机制，利用溶酶体与细胞质之间的钠离子浓度驱动物质转运。LYCHOS的类GPCR部分处于非激活状态，其与经典GPCR相对应的正构口袋被溶酶体腔内一个“自抑制环”所占据。除此之外，与经典GPCR相比，LYCHOS的非激活状态被更多的相互作用锁定，提示LYCHOS的本底信号较低并受到严紧调控。GPCR在信号转导过程中跨膜螺旋需要发生较大构象变化，这些结构重排通常由介导螺旋弯折的GPCR“指纹基序”实现。LYCHOS的类GPCR结构域缺少传统GPCR的保守基序序列，但仍可实现相同程度的螺旋扭曲，提示蛋白质功能的结构趋同进化。作者还在LYCHOS的胆固醇感知区域发现了多种脂质分子。有意思的是，文献中报道的胆固醇结合口袋在该结构中被一个多不饱和磷脂 （DHA） 占据，而胆固醇则与DHA磷脂的脂肪链相连（图· 1b，c）。据此，作者推测胆固醇感知、物质转运和信号转导功能通过脂质与LYCHOS、及LYCHOS各结构域之间的动态相互作用相偶联，并提出LYCHOS在转运底物过程中的“电梯型运动”或促使DHA磷脂与胆固醇的交换。这些根据结构提出的作用机制假说有待在鉴定LYCHOS的生理底物和信号分子后深入探索。
值得一提的是，Nature期刊和NSMB先后分别上线了题目为LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR和Cryo-EM reveals cholesterol binding in the lysosomal GPCR-like protein LYCHOS的论文（详见今日推送），三篇论文各有侧重，为理解溶酶体胆固醇感知及相关信号通路提供了重要线索。
该工作主要由重庆医科大学直博生熊棋、中科院分子细胞科学卓越创新中心博士后李婷婷、复旦大学生物医学研究院博士研究生朱之妮等共同完成，中科院上海免疫与感染研究所冯岁寒教授，周子璇博士、研究生晁钰琳、杨传辉、李筱天等做了重要贡献。中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员李典范 （现就职于中山大学农业与生物技术学院） 和复旦大学生物医学研究院青年研究员屈前辉为该论文的共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41594-024-01474-5；
https://www.nature.com/articles/s41594-024-01470-9；
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来源：科学现场