摘要：中国心血管病现患病人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.45亿。平均每年约350万人死于心血管疾病。
根据国家心血管病中心《中国心血管病报告2018》报告显示：
中国心血管病现患病人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.45亿。平均每年约350万人死于心血管疾病。
心血管疾病的诱因有很多种，而动脉粥样硬化是动脉硬化性血管病中常见、重要的一种疾病，是多种因素共同引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。
主要危险因素有高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟饮酒、遗传因素、高盐饮食、缺乏锻炼、脑力活动紧张、生活不规律、年龄、性别等。也是冠心病、脑卒中、外周动脉疾病（PAD）和肾病病理基础，在中老年群体中更为普遍。
近10年临床试验证实：干细胞移植可缓解动脉粥样硬化，减轻炎症的介质的产生，大大降低了心脑血管疾病的发生风险。
动脉粥样硬化的病变基础是脂质代谢障碍，受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类的异常沉积，进而纤维组织增生及钙质沉着，并伴随着动脉中层逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、失去弹性以及血管腔狭窄。
2023年6月，《中国心血管健康与疾病报告2022》出版。报告中指出：当前，我国人口老龄化及城镇化进程不断加速，居民不健康的生活方式日益突出，心血管病危险因素对健康的影响越加显著，心血管病发病率仍持续增高。相比较于《中国心血管健康与疾病报告2021》，我国心血管病死亡率持续逐年上升。农村由46.74%上升至48.00%；城市由44.26%上升至45.86%[9]。
心血管病给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。而动脉粥样硬化是动脉硬化性血管病中最常见、最重要的一种疾病。
2020年5月，在《柳叶刀》刊登的一篇研究文章中，数据显示：目前全球有接近20亿人存在颈动脉粥样硬化，仅中国就有2.7亿人有颈动脉粥样硬化，2亿人有颈动脉斑块。
动脉粥样硬化是心血管系统疾病最主要的潜在因素，可导致心肌梗死、脑梗死、主动脉夹层等多种心血管疾病。就像一个不定时炸弹，藏在许多人的身体里。
近年来，随着干细胞及再生医学的研究不断深入，医学专家们通过临床研究发现，间充质干细胞（MSC）可以通过分泌各种生物活性物质发挥其独特的抗炎和免疫调控作用，用于包括AS、心肌梗死、下肢缺血损伤等的改善和修护。为针对动脉粥样硬化的临床研究提供了一个新的思路。
01
动脉粥样硬化是什么？
动脉硬化是一种与年龄相关的疾病，也是心血管疾病的主要原因。这是一种涉及循环系统动脉内膜的多因素复杂性疾病，其实质是一种慢性进行性血管炎症，特征是脂质沉积和斑块形成，其中涉及血管细胞功能障碍和免疫反应受损。
我们的血液每天24小时不停地在血管中更新、流动，但随着人体一些老年化病态，比如高血压、高血脂、高血糖以及不良习惯如吸烟、喝酒，高脂饮食等外在因素的影响，使得血管壁受到损伤。
动脉管壁的表面就会出现很多凸起的斑块，斑块内部积聚了脂质和坏死组织，看起来就像“粥”一样，这就是我们大家所说的“粥”样硬化斑块。
动脉粥样硬化（AS）是一种典型的慢性炎症性血管病变，就是存在于动脉血管中的脂质泡沫细胞，炎症细胞等不良物质，在动脉血管内膜不断聚集形成的硬化性斑块时间久了，这些斑块就会使血管失去弹性、增厚，严重的还会使动脉管腔变硬和狭窄，阻碍血液的顺畅运行。主要影响动脉内膜，由于脂质成分和炎性物质沉积在动脉血管内壁，形成外观像小米粥样的斑块，导致动脉变窄变硬、弹性降低、阻碍血流，继而造成器官缺血损伤。
动脉粥样硬化的发展是一个缓慢持续进行的过程，初期动脉粥样硬化常无临床症状，容易被忽视，一旦发展到血栓严重阻塞动脉腔时，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。
02
动脉粥样硬化的危害
血管堵了，就相当于没有了血供，没有了氧气，局部的组织就会缺氧坏死，这也是造成大脑、心脏等器官病变的原因。
①：发生在心脏，就会引起冠心病、心绞痛、心肌梗死；
②：发生在脑，就会出现脑卒中（中风）、短暂性脑缺血；
③：发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭；
④：堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明；
⑤：发生在下肢，则会出现肢体坏死、溃烂等。
动脉粥样硬化影响的是整个动脉系统，也是很多疾病的病理基础。其中，发生在心脏、大脑、颈部的动脉硬化影响最为严重，常常是诱发心源性猝死、心肌梗死、脑溢血、脑梗塞等急性脑血管疾病的关键因素。
除去年龄和家族病史外，具有胆固醇水平异常、甘油、高血压、吸烟、胰岛素抵抗、糖尿病、超重或肥胖等高危因素人群更容易患动脉粥样硬化。
早期的可以用他汀类药物干预，症状严重时也可以经外科手术（俗称“搭桥”）或介入（俗称“放支架”）方式来干预。
由于临床使用的抗动脉粥样硬化药物存在肝肾损伤、横纹肌溶解等副作用，如何攻克它成为临床医学的研究重点。生物医学领域的专家一直在探索新的防治策略，而干细胞的出现为这一难题带来了全新的解决方案。
03
干细胞有效治疗动脉粥样硬化
由于临床使用的抗AS药物存在肝肾损伤、横纹肌溶解等副作用，如何攻克它成为临床医学的研究重点。生物医学领域的科学家一直在探讨新的防治方式，而干细胞技术的出现成功解决这一难题。
科学家通过临床治疗发现，干细胞具有调节血脂水平、抑制炎症、修复受损组织和支持造血的功能，对血管损伤、血管炎症具有有益的修复调节作用。
越来越多的研究表明干细胞具有修复损伤组织的潜能，干细胞技术的发展为损伤血管修复提供了新方向。近年来有研究发现，间充质干细胞可以分化为内皮细胞，加速受损内皮修复，抑制动脉狭窄的形成。
间充质干细胞能够向受损部位募集,并进一步分化为内皮细胞,修复损伤血管。另一项研究也证实了干细胞对于血管新生产生的作用。
04
案例：
2亿个自体间充质干细胞
帮助患者改善动脉硬化
▶▷▶案例一
在Stem Cell Research & Therapy杂志上发表的文献中，日本一家诊所，首次给出了评估 Ad-MSC 在动脉硬化患者中的潜在应用的报告。共有78人纳入研究。
首先，研究人员制备了患者的自体Ad-MSC，并将细胞浓度为1 × 10^7个细胞/ml的Ad-MSC悬浮冷冻保存在液氮中。为确保安全，所有细胞产品的生产程序均符合现行GMP的原则。采用了严格的质量控制和质量保证措施。
在治疗过程中，采取间充质干细胞静脉回输方式，回输的细胞数量为2930至20,000×10 ^4 个Ad-MSC。静脉回输时间约40分钟，回输过程中定期检查生命体征。平均进样次数为 1.58 ± 0.95。回输后，患者在诊所休息1小时，并定期检查生命体征。
结果表明，Ad-MSC 治疗显着改善患者 HDL、LDL 和残余样颗粒 (RLP) 胆固醇水平，并且未观察到与治疗直接相关的不良反应或毒性。
在治疗前 HDL 值异常的12 名患者中，11 名（91.7%）的值有所改善（图 b）。总体而言，治疗后的测量值与治疗前相比显着增加（p <0.01）。此外，在治疗前LDL 水平异常的 8 名患者中，有 6 名（75%）在治疗后发现 LDL 胆固醇水平下降（图 1 a）。在绝大多数 RLP 水平异常的病例中也是如此，28 例中有 24 例（85.7%）水平下降（图 1 c）。
对于CAVI值异常的患者，经过治疗后这一数值有所改善。
18 例治疗前 IMT 值异常的患者， 治疗后 IMT 值显着下降（p IMT 从 1.7 毫米下降至 1.1 毫米。
▶▷▶案例二
一项发布在世界顶级科学杂志《自然》上的报告证实了间充质干细胞在改善动脉粥样硬化的积极表现。
报告内展示的相关成果：
① 降低T细胞的免疫反应；
② 有效改善血脂异常；
③ 把导致主动脉根部病变的大小减少了33%。
(a)主动脉根部三瓣膜区域病变大小(红色)；(b)巨噬细胞含量占总病变面积的百分比(紫色)；(c)T细胞数目(箭头指示)；(d)胶原含量占总病变百分比(蓝色)。
在本项研究中，作者回顾性评估了动脉硬化患者队列中自体 Ad-MSC 给药的安全性和有效性。结果证明选择MSC治疗动脉硬化是明智的选择。
05
间充质干细胞与其它心血管疾病
心血管疾病（CVD）由感染性因素和非感染性因素引起。感染性 CVD 包括风湿性心脏病、结核性心包炎和 HIV 诱发的疾病，而非感染性 CVD 包括高血压、心肌梗塞 (MI)、中风和外周动脉疾病。
早在20世纪60年代，干细胞移植就被认为具有潜在的再生能力，可用于治疗心血管疾病患者，尤其是生成心肌细胞以补偿心肌梗塞时损失的心肌细胞。
近年来，随着干细胞技术的发展，为包括动脉硬化在内的多种心血管疾病提供了新的治疗方法。在干细胞疗法中，间充质干细胞由于其特殊特性，包括分化为心血管细胞的能力、免疫调节特性、抗纤维化活性和进行新血管生成的能力，在CVD治疗中发挥着重要作用。
间充质干细胞通过炎症调节、抗纤维化、新生血管形成和分化为心肌细胞样细胞发挥治疗心血管疾病的潜力。
目前已有十余项临床试验来验证 MSC 的潜力，其病种包含心功能不全、心肌梗死、心力衰竭等。许多研究已经证明基于 MSC 的 CVD 疗法的可行性、安全性和有效性。
间充质干细胞为心血管疾病尤其是心肌梗死的治疗带来了新的希望，不过仍存在一些问题有待解决。间充质干细胞来源的复杂性和多样性，以及如何培养间充质干细胞尚未达成共识，将导致对心血管疾病治疗效果的差异。这需要更多的科研投入来攻克难关。
在《中华老年心脑血管病杂志》发布的研究综述，阐述了干细胞移植防治动脉粥样硬化的研究进展。论文第一作者总结了干细胞移植降低动脉粥样硬化风险的4大机制：
1、调节脂质代谢
专家通过对高胆固醇血症模型小鼠进行干细胞移植移植，8周后数据表明，干细胞移植后的小鼠血清胆固醇水平下降了33%。
2、内皮细胞保护
通过实验证明，干细胞可增强内皮细胞分化，提高内皮细胞活力，加速受损动脉内膜的修复过程，减少或消除斑块的堆积。
这主要得益于干细胞的旁分泌功能，它能分泌肝生长因子、白介素8、血管生成素等血管生成因子，促进血管生成与重塑，恢复内皮细胞功能，并减少细胞凋亡。
英国伦敦大学的研究人员的一项研究试验中，他们使用荧光标记来追踪一种被称为红系骨髓祖细胞（erythromyeloid progenitor, EMP）的干细胞命运。已知这些细胞会产生红细胞和某些类型的免疫细胞，在培养皿中培养的EMP干细胞也会产生内皮细胞。
这一发现，改变了人们对血管是怎样产生的科学认识，使用干细胞产生新的血管和修复受损血管成为可能。
△ 对在母体子宫中自然生长的小鼠而言，EMP干细胞也会产生内皮细胞，并且它们继续位于血管内壁直到成年时。
3、清除炎症细胞
干细胞移植能清除炎症细胞进而减缓AS进程，主要表现为减少浸润的炎性巨噬细胞迁移、抑制其活化、改变巨噬细胞的可塑性、打破 M1 / M2 的平衡、调节T/B细胞的免疫平衡。
研究显示：动脉粥样硬化从斑块发展到破裂，每一步都伴随着炎症，具有调节、抑制炎症潜力的干细胞疗法自然成了科学家们的重点研究对象。
△ 干细胞具有治疗动脉粥样硬化的潜力
2019年发表于《Journal of Clinical Medicine》的一篇综述显示：目前已有大量研究证实干细胞在动脉粥样硬化上的炎症调节作用，主要机制在于：它能产生大量的抗炎因子（包括IL-10和TGF-β1），同时抑制促炎因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α），它还能抑制NK细胞增殖与T细胞分化，从而抑制炎症反应，减缓斑块的形成。
△ 干细胞在动物实验中治疗动脉粥样硬化中的效用
而干细胞不仅是“抗炎"好手，它还是一个维持平衡的帮手，它能通过分泌细胞营养因子如KGF、HGF、GM-CSF、Ang-1等去改善细胞的微环境，为免疫系统保驾护航。
4、支持血供造血
在AS的修复过程中提供营养物质，干细胞移植支持造血功能，加速体内的营养物质交换，提高血管修复效率，促进新血管的生成。
据ClinicalTrials.gov数据显示 ，目前已启动超10项干细胞移植的临床试验项目，应用于动脉粥样硬化的研究工作。
来自美国Ochsner-LSU健康科学中心的研究者发现：依托于强大的旁分泌功能，干细胞能重塑患者的血管，维持脑血流量。
△ 文章刊登于《Stem Cells》，影响因子6.277
研究发现胎盘间充质干细胞（hPMSCs）能够表达大量的血管紧张素转换酶-2 (ACE-2)，它的产物(Ang1-7)与相关受体结合后，能发挥血管舒张、抗氧化、和抗炎等作用。ACE2/Ang1-7信号也一直被认为是中风治疗的重要靶点。而间充质干细胞所释放的胞外囊泡能够到达脑部，其“运输”的ACE-2及其产物可以维持急性脑中风模型小鼠的脑血流量，缩小脑梗死体积，对防止中风慢性脑结构和功能损伤的延续具有重要意义。
而除了以上一些主要的作用机制外，干细胞还可改善和预防“三高”，治疗高血压并发症，调节高血糖，改善高血脂，干细胞通过分化诱导为健康的细胞，在机体发挥各种作用，维持机体状态的稳定，从而改善健康状况。
据ClinicalTrials.gov数据显示 ，目前已启动超10项干细胞移植的临床试验项目，应用于动脉粥样硬化的研究工作。
干细胞疗法揭示了在调节脂质代谢方面的潜力，它通过减少血液中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平，显著改善了这些关键指标。此外，该技术还能增强机体的糖代谢能力，有效减缓低血糖问题，并优化能量的产生与消耗平衡。这些功能不仅有助于缓解高血脂的症状，而且对于预防或治疗脑中风、冠心病等心血管疾病的风险也具有积极作用。因此，干细胞疗法被视为一种治疗动脉粥样硬化的创新方法，拥有极大的发展潜力和应用价值。
近10年临床试验证实：干细胞移植可缓解动脉粥样硬化的发展，减轻炎症的介质的产生，大大降低了心脑血管疾病的发生风险。随着对干细胞临床治疗的进一步研究，相信未来将造福更多动脉粥样硬化患者。
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