Nat Commun | 华中农业大学周红波教授等团队揭示禽流感病毒跨物种感染哺乳动物的新机制

摘要：2025年1月15日，华中农业大学动物医学院周红波教授团队与谢胜松教授及英国帝国理工学院Wendy Barclay教授合作在禽流感病毒跨种感染机制研究方面取得重要进展，相关成果以“GGCX promotes Eurasian avian-like H1N1 s

2025年1月15日，华中农业大学动物医学院周红波教授团队与谢胜松教授及英国帝国理工学院Wendy Barclay教授合作在禽流感病毒跨种感染机制研究方面取得重要进展，相关成果以“GGCX promotes Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus adaption to interspecies receptor binding”为题在Nature Communications期刊上发表。

禽流感是危害养禽业的重大传染病，也是重要的人兽共患病，高致病性禽流感病毒感染人的死亡率约50%。禽流感病毒的自然宿主是禽类，由于物种间种属屏障，通常难以感染哺乳动物，而禽流感病毒发生适应性突变后可跨越物种屏障感染哺乳动物。阐明禽流感病毒跨物种感染机制有助于开发抗病毒新策略，阻断禽流感病毒的感染与传播。

欧亚类禽H1N1猪流感病毒（EA H1N1 SIV）由禽流感病毒适应性进化而来，随后在欧洲和亚洲的猪群中传播，并引起散发的人类感染。随着2009年甲型H1N1流感（H1N1pdm09）大流行的发生，EA H1N1 SIV与H1N1pdm09之间发生重组，其中一些重组病毒可以通过雪貂呼吸道飞沫有效传播，有造成下一次流感大流行的风险。在长期进化过程中，EA H1N1 SIV发生适应性突变，如血凝素（HA）蛋白E190D和G225E 等，导致病毒受体结合能力的转变，使其突破物种屏障感染哺乳动物。禽流感病毒的适应性进化在跨物种感染中发挥关键作用，但是驱动其适应性进化的宿主因子尚未被阐明。

该研究利用猪全基因组CRISPR敲除文库，筛选了EA H1N1 SIV感染的必需宿主因子，重点针对宿主因子γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）展开深入研究。发现敲除猪源GGCX能显著抑制不同种属来源流感病毒的复制，对EA H1N1 SIV的抑制效果最为显著；敲除人源GGCX同样显著抑制流感病毒的复制；在小鼠体内敲低GGCX可以显著抑制病毒复制，提高流感病毒感染小鼠的存活率。利用泛羧化修饰抗体，鉴定发现EA H1N1 SIV HA蛋白可以被羧化修饰，并且GGCX敲除后HA蛋白羧化修饰下降趋势与病毒复制下降趋势一致。探究GGCX介导的HA蛋白羧化修饰对其功能的影响，发现敲除GGCX可以抑制子代流感病毒与人源α-2,6唾液酸受体的结合能力。通过质谱鉴定HA蛋白上的特异性羧化修饰位点，发现HA 225E是羧化修饰关键位点，并且在禽流感病毒向EA H1N1 SIV进化过程中发生了HA G225E的适应性突变。为了探究GGCX在适应性进化中的作用，将HA 225E/D/G EA H1N1 SIV分别在野生型和GGCX敲除型细胞上进行适应性传代，发现在野生型细胞上病毒HA 225位点逐渐突变为E，而敲除GGCX抑制了该适应性进化，表明GGCX是驱动EA H1N1 SIV HA 225E适应性进化的关键宿主因子。

该研究发现宿主因子GGCX驱动EA H1N1 SIV HA蛋白225E的适应性突变并介导其羧化修饰，促进子代病毒与宿主细胞α-2,6 唾液酸受体的结合，揭示了宿主因子驱动禽流感病毒适应性进化感染哺乳动物的分子机制，为阻断禽流感病毒跨物种感染提供了关键的靶标。