摘要：免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN) 是我国成年人群中最常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾衰竭的主要疾病之一。尽管目前已给予了IgAN患者最大程度的支持治疗，但仍有大量患者处于疾病进展的高风险中，并且迄今为止，仍然缺乏耐受性和安全性良好的高效药物。基于此，本文总
免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN) 是我国成年人群中最常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾衰竭的主要疾病之一。尽管目前已给予了IgAN患者最大程度的支持治疗，但仍有大量患者处于疾病进展的高风险中，并且迄今为止，仍然缺乏耐受性和安全性良好的高效药物。基于此，本文总结了目前 IgAN 的治疗标准，并在当前的疾病管理中提出了具有希望和潜力的治疗选择。
IgAN的发病机制
目前IgAN的病因尚不完全清楚，通常被认为是一种具有多靶点发病机制的自身免疫性疾病。「四重打击」学说认为，循环中 Gd-IgA1 的产生增加是IgAN的始动因素：
第一重打击是肠粘膜中半乳糖缺失的 IgA1（Gd-IgA1）的过量产生；
第二重打击是产生针对Gd-IgA1（被认为是一种自身抗原）的IgG自身抗体；
第三重打击是Gd-IgA1及针对产生的IgG自身抗体二者形成循环免疫复合物在肾脏沉积；
第四重打击则是通过诱发炎症级联反应等途径致肾组织损伤，导致 IgA 肾病的发病和进展。
IgAN的临床表现和诊断标准
IgAN 病程无症状，多数病例进展缓慢。成人患者最常见的临床和实验室特征是出现持续性镜下血尿和微量蛋白尿伴肾小球滤过率 (GFR) 缓慢下降。在疾病过程中可观察到与感染或身体应激相关的肉眼血尿发作，这可能是疾病进展的第一个表现。很少出现更具侵袭性和更迅速的疾病进展，如严重肾病综合征或急进性肾小球肾炎。过去，IgAN被认为是一种惰性疾病，但英国的一个大型队列研究发现，患者自确诊时的平均肾脏生存时间为11.4年，在日本队列研究中，50%的患者在30年内进展为终末期肾衰竭。
肾活检是IgAN的诊断金标准，最新的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)IgAN管理指南建议使用组织学MEST-C评分，以确定诊断时患者的预后。
IgAN的治疗方案
IgAN当前的治疗方案
【积极的生活方式和RASi支持治疗】
目前原发性 IgAN 患者的主要治疗目标是优化支持疗法，包括积极改变生活方式和使用肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂(RAASIs)。患者每天的盐摄入量应减少到 5 g以下，每周适度进行至少 150 min 的规律运动，戒烟，减少酒精摄入量，限制饮食中精制糖、含糖饮品、加工肉类的摄入量，并将体重维持在体重指数 (BMI)20-25 kg/m2范围内，男性腰围 0.5 g/d的患者，无论是否存在动脉高血压，均应接受 RAASi治疗。SGLT2i联合RAASi
在过去的一年里，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)已成为慢性肾脏病(CKD)支持治疗的标准药物。达格列净 (DAPA-CKD)和恩格列净在CKD患者(EMPA-Kidney)试验中均证明了减缓CKD进展的显著作用。在EMPA-Kidney研究中，IgAN患者占非糖尿病人群的一半。DAPA-CKD对270名IgAN患者的亚组事后分析显示，达格利净对研究主要终点（GFR降低≥50%、肾功能衰竭或肾脏、心脏原因导致的死亡）有显著影响（HR,0.29；95% CI,0.12-0.73），同时观察到蛋白尿减少26%。因此，当符合适应症标准时，SGLT2i可联合RAASi作为IgAN支持治疗方案。达格列净的适用范围为25≤eGFR≤75 ml/min/1.73m2，200≤白蛋白尿≤5000 mg/g(以白蛋白/肌酐比值检测)，恩格列净可在eGFR≥20 ml/min/1.73m2免疫抑制剂
对于仍然存在疾病进展高风险的患者(蛋白尿≥0.75~1.0 g/d，最大限度支持治疗持续至少3个月)，应进一步接受干预治疗。理想情况下，这些患者应该参加针对IgAN的临床试验。如果患者不能参加临床试验，可以考虑进行免疫抑制性皮质类固醇治疗。STOP-IgAN研究中包含了6~8个月的泼尼松减量方案，TESTING研究则包含了甲基泼尼松龙减量方案，应该根据患者情况制定个体化治疗方案。KDIGO指南提出谨慎将免疫抑制性皮质类固醇用于GFR2、糖尿病、肥胖、严重骨质疏松症、未控制的精神疾病、潜伏性感染、活动性胃十二指肠溃疡和可能继发IgAN的患者。KDIGO建议中国IgAN患者可使用霉酚酸酯(MMF)，其维持肾功能和减少皮质类固醇暴露的作用已得到证实，或选择抗疟疾药物羟氯喹。
IgAN治疗新视角
非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA) 已获批用于延缓糖尿病患者CKD 进展。尽管目前缺乏关于 IgAN 的研究，但预计很快将开展MRA治疗非糖尿病CKD（包括IgANs）的试验。
内皮素A受体拮抗剂（ERA）
内皮素 A 受体拮抗剂 (ERA)已被部分国家批准用于治疗IgAN进展高风险患者。相关sparsentan 和 atrasentan 的3期试验目前正在进行中。PROTECT 试验的中期分析表明，与Irbesartan相比，sparsentan组IgAN患者治疗9个月后蛋白尿显著减少，且有延缓 GFR 下降的作用。
靶向药物
将皮质类固醇输送到回肠末端，作用于肠道相关淋巴组织(GALT)并尽量减少其全身影响，可以靶向Gd-IgA1产生最高的部位，是一种突破性治疗选择。肠溶性布地奈德是欧洲药品管理局(EMA)批准的第一种用于IgAN高进展风险患者的药物。NefIgArd研究证实了其对有终末期肾病风险的原发性IgAN患者的疗效，在治疗9个月后，与安慰剂相比，干预组(肠溶性布地奈德）患者蛋白尿减少了48%，且并未增加感染风险。布地奈德治疗IgAN的研究正在进行中，未来有望应用于临床。
BAFF/APRIL抑制剂
粘膜IgA的产生受细胞因子A增殖诱导配体(APRIL)和B细胞活化因子(BAFF)的控制，考虑到IgAN患者血清APRIL和BAFF浓度会升高，因此其代表了一个潜在的治疗靶点。目前研究的药物包括抗APRIL的单克隆抗体(siberprenlimab和Bion-1301)和BAFF(belimumab)或APRIL/BAFF的诱饵受体(泰它西普、阿塞西普)。相关研究的早期数据表明，这些药物有效地降低了循环Gd-IgA1水平，并显著减少了蛋白尿。
针对补体系统的治疗药物
近年来，IgAN的发病机制研究取得了重大进展，补体系统的异常激活是导致 IgA 肾病进展的重要原因。肾小球中的C3沉积已被证明与疾病进展有关；凝集素途径和末端补体途径与IgAN严重程度相关；肾小球C4d沉积与较高的组织学疾病活动性、GFR下降更快和肾功能衰竭风险更高有关；C5b-9沉积与肾脏炎症和肾小球硬化进展有关。目前正在对抑制补体激活的各种药物进行研究，有望成为IgAN潜在治疗方案。
图1 原发性 IgA 肾病患者管理的推荐方案
eGFR，估算的肾小球滤过率；RAASi，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；ACR，白蛋白肌酐比值；ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素2受体阻滞剂
研究讨论
目前IgAN的病因尚不完全清楚，通常被认
IgAN会增加患者终身肾功能衰竭风险，临床不能因其疾病进展缓慢而放松警惕。目前，IgAN的治疗选择正逐渐扩大，包括SGLT2i的支持治疗，ERA和MRA制剂的支持治疗。然而，这些药物治疗并不能预防IgA免疫复合物的形成及其系膜沉积。因此，很大一部分患者还需要免疫调节和抗炎治疗来抑制疾病进展。
迄今为止，仍然缺乏有效、安全和耐受性良好的治疗选择。现有研究表明，靶向药物、BAFF/APRIL 抑制剂、针对补体系统激活的治疗药物有望成为IgAN的潜在治疗选择。
参考文献：
Karol G , Matej V , Monika B ,et al.IgA Nephropathy – Current and Future Perspectives in Treatment. Acta Medica Martiniana, 2024, 24(2):86-91. DOI:10.2478/acm-2024-0011.
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来源：医脉通肾内频道