摘要：随着医学研究的不断深入，IgA肾病的发病机制逐渐被揭示，其中增殖诱导配体（APRIL）的作用受到了广泛关注。APRIL作为一种关键的B细胞生长因子，与IgA肾病的发病机制紧密相关。11月23日，2024年广东省医学会肾脏病学学术年会上，在
导语
IgA肾病是一种以肾小球系膜区IgA沉积为特征的肾小球疾病，是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，也是慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的重要病因[1]。随着医学研究的不断深入，IgA肾病的发病机制逐渐被揭示，其中增殖诱导配体（APRIL）的作用受到了广泛关注。APRIL作为一种关键的B细胞生长因子，与IgA肾病的发病机制紧密相关。11月23日，2024年广东省医学会肾脏病学学术年会上，在
南方科技大学医院郝丽荣教授以及暨南大学附属第一医院孟宇教授的共同主持下，清华大学附属北京清华长庚医院的李月红教授，以《APRIL在IgA肾病发病机制中的作用探讨》
为题，做了精彩报告。
郝丽荣教授和孟宇教授主持
李月红教授现场报告
IgA肾病负担沉重
临床治疗局限
全球IgA肾病的患病率差异较大，总体在东方亚裔人群中发病率较高。据估计，在中国成人IgA肾病患者约为459万人，其中已诊断患者约57万人[2]。我国IgA肾病患者以青壮年居多，20岁~59岁约占全部患者的80%，首诊时IgA肾病患者平均年龄为30.5岁~40.0岁[3]。IgA肾病的病理和临床表现存在异质性，许多患者在确诊时已经存在肾功能的损害，25%~40%的IgA肾病患者在确诊后20年内进展为终末期肾病（ESRD）[4]。IgA肾病病理的轻重程度主要依据病理学上的MEST-C分级，目前尚无特异性生物标志物。治疗方面，IgA肾病主要采用基于蛋白尿水平和肾小球滤过率（eGFR）的支持性治疗，但疗效有限。对于进展风险较高的IgA肾病患者，迫切需要一种既有效又安全的治疗方法，以延缓终末期肾病（ESKD）的发生。图1. 全球IgA肾病患病率（占活检证实为IgA肾病的百分比）
IgA肾病发病机制复杂
“四重打击”学说引领新趋势
IgA肾病的发病机制复杂，主要涉及免疫系统的异常激活。在这一疾病中，特异性的IgA免疫复合物形成并沉积在肾脏，触发了炎症反应。这种持续的炎症状态会导致肾脏功能受损，影响肾小球的滤过能力。目前“四重打击”致IgA肾病的学说获得学术界广泛认可[5]，包括循环中异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）的生成增加、针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生、含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成、致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径，启动肾小球损伤。“四重打击”学说中，循环中Gd-IgA1的产生增加是第一重打击[5]。升高的Gd-IgA1可能是对黏膜表面抗原的异常免疫应答，这可能导致IgA肾病患者出现更严重的肾脏损害。图2. “四重打击”学说
黏膜B细胞的两种生长因子--APRIL和B细胞激活因子（BAFF），通过促进B细胞活化和Gd-IgA1的生成，在IgA肾病的启动中有重叠但不同的作用[6]。APRIL是TNF超家族的第13个成员，在黏膜IgA产生中扮演核心角色[7]。IgA肾病患者的APRIL水平明显高于健康人群，APRIL水平与Gd-IgA1水平存在明显正相关性[8]。同时，高APRIL水平与更严重的临床表现相关，APRIL水平较高的患者通常伴有更高的尿蛋白水平和更低的eGFR，4-5期CKD患者及肾衰竭的比例也更高。以上这些证据提示，APRIL或可成为IgA肾病新的治疗靶点。图3. BAFF和APRIL对B细胞的生理作用
图4. APRIL在黏膜IgA产生中的作用
目前IgA肾病的治疗主要集中在支持性治疗上，包括控制血压、减少蛋白尿、改善心血管风险和调整生活方式等。但目前这些治疗手段并不能完全阻止疾病的进展，尤其是对于高风险的患者群体。TESTING研究[10]的结果显示，在IgA肾病患者中，即使接受了支持性治疗和糖皮质激素治疗，他们在未来10年内发展至肾衰竭的风险依旧很高。因此，对于进展风险高的IgA肾病患者，亟需有效、安全的靶向治疗方案，以延迟ESRD的发生。围绕“四重打击”学说，目前多个IgA肾病治疗药物正在研发中[9]，包括：针对肠黏膜免疫靶向药物（靶向迟释布地奈德）、针对补体系统、以及BAFF/APRIL抑制剂，其中 Sibeprenlimab 是靶向 APRIL的代表药物之一。
APRIL在IgA肾病的发病机制中扮演着关键角色，成为IgA肾病新的重要治疗靶点。目前，有4种靶向APRIL的药物可用于IgA肾病的治疗，包括Sibeprenlimab、BION-1301、Atacicept和Telitacicept[11]。这些药物通过阻断APRIL的活性，能够降低血清中的Gd-IgA1水平，从而有望成为IgA肾病的新治疗选择。在动物模型中，Sibeprenlimab可降低血清IgA水平，并显著减少肾脏中的免疫沉积物[12]。
2023年11月2日，NEJM杂志发表了Sibeprenlimab治疗IgA肾病的II期临床试验结果[13]，评估了不同剂量Sibeprenlimab在治疗疾病进展高危的IgA肾病患者中的有效性和安全性。其临床IIb期研究提示，Sibeprenlimab可以显著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延缓肾功能下降速度，降低Gd-IgA1及APRIL水平，并且具有良好的安全性。图5-1. 各组患者平均24小时尿蛋白肌酐比变化
图5-2. 各组12个月时Gd-IgA1水平
图5-3. 各组APRIL水平变化
图5. Sibeprenlimab临床IIb期研究结果
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上述研究数据提示，Sibeprenlimab 未来或可成为治疗IgA肾病的重点药物。目前，Sibeprenlimab的III期临床试验正在进行中，目标纳入包括中国患者在内的全球共470名患者，旨在探索其在更广泛人群中的安全性和有效性。
总结
IgA肾病的治疗策略正逐渐从单一的支持性治疗转向多靶点、多维度的综合治疗，Gd-IgA1的合成被认为是始动因素，APRIL逐渐成为治疗新靶点。Sibeprenlimab作为靶向APRIL的代表药物之一，在IgA肾病治疗中的潜力通过临床研究得到了初步验证，为IgA肾病的未来治疗提供了新思路。随着III期临床试验的进行和未来可能的上市，Sibeprenlimab有望为IgA肾病患者带来新的治疗希望。期待这些研究成果能早日转化为临床实践，以改善患者的预后，减轻疾病负担，为众多IgA肾病患者带来福音。
专家简介
李月红 教授
主任医师、教授、博士生导师
北京清华长庚医院肾内科及血液净化中心主任
中国医师协会循证医学分会肾病学组 委员
中国医院协会血液净化分会 委员
中国研究型医院协会血液净化分会 委员
北京医学会肾脏病分会 常委
北京医师协会肾病分会 常务理事
北京中西医结合学会肾病分会 常委
获得首都临床特色、首都科研发展、扬帆计划、清华精准医学基金等，发表文章百余篇，包括JASN等，牵头或负责并完成国内外多中心I-IV期临床试验20余项专业特长：移植相关肾损伤，危重肾脏病，血液净化
参考文献：
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来源：壹生
